会计学根据微生物药物的生物合成原理发现微生物新药的方法(fāngfǎ)和途径微生物药物生物合成(héchéng)与微生物新药发现的基本途径第一节生物合成(héchéng)途径的非基因定向改变与微生物新药的发现一、非遗传操作的定向生物合成与微生物新药(xīnyào)的发现前体（precursor）非遗传操作的定向生物(shēngwù)合成定向生物(shēngwù)合成与微生物(shēngwù)新药的发现应用(yìngyòng)实例青霉素定向(dìnɡxiànɡ)生物合成培罗霉素定向生物(shēngwù)合成培罗霉素定向生物合成——可结合(jiéhé)进入BLM的末端胺基部分的非天然胺基化合物四环类抗生素的定向(dìnɡxiànɡ)生物合成四环类抗生素的定向(dìnɡxiànɡ)生物合成杜拉克丁的定向(dìnɡxiànɡ)生物合成杜拉克丁的定向(dìnɡxiànɡ)生物合成非基因改变(gǎibiàn)定向生物合成的研究进展二、添加外源酶抑制剂的杂交生物合成与微生物新药(xīnyào)的发现杂交(zájiāo)生物合成与微生物新药的发现杂交(zájiāo)生物合成产物工业化的可能性三、非定向诱变的突变生物(shēngwù)合成与微生物(shēngwù)新药的发现突变生物合成(héchéng)原理——阻断突变株的类型突变(tūbiàn)生物合成与微生物新药发现突变生物合成(héchéng)的基本流程突变(tūbiàn)生物合成产生的新抗生素红霉素生物(shēngwù)合成途径突变(tūbiàn)株产生的新蒽环类抗生素突变(tūbiàn)株产生的一些新的次级代谢产物我国应用突变(tūbiàn)生物合成原理找到的小诺霉素四、原生质体融合与微生物新药(xīnyào)的发现四、原生质体融合与微生物新药(xīnyào)的发现四、原生质体融合(rónghé)与微生物新药的发现第二节生物合成途径的基因定向(dìnɡxiànɡ)改变与微生物新药的发现组合(zǔhé)生物合成Combinatorialbiosynthesis组合生物(shēngwù)合成的潜能potential组合(zǔhé)生物合成的原理一、具有聚酮体生物合成途径的微生物药物(yàowù)产生菌的组合生物合成具PKS途径(tújìng)的抗生素1、红霉素产生菌的组合(zǔhé)生物合成红霉素产生菌的组合(zǔhé)生物合成的可能性红霉素的生物合成途径PKS中的每一个模块(mókuài)的组成1）通过操作PKS的模块(mókuài)中单个基因的组合生物合成2）在非天然产物产生菌中过量表达(biǎodá)组合生物合成产物Pfeifer等的工作(gōngzuò)包括：/3）通过(tōngguò)操作PKS模块之间连接的组合生物合成a：已经鉴定了不同的模块内和多肽内的连接件，并由此指导合成模块之间的聚酮体中间体，这里需要合适的氨基和羧基末端(mòduān)连接配对，以产生功能性连接模块；b：在构建功能性互补体时，可以使用编码来源于不同微生物多个模块的全亚基；如图所示：来源于苦霉素（picromycin）的PKS（PikAI和PikAII），与来源于竹桃霉素（oleandomycin）的PKS（OleA3）相结合。4）通过操作脱氧糖途径基因(jīyīn)的组合生物合成6-脱氧己糖的种类由放线菌产生的具有不同生理活性的糖苷(tánggān)化合物的结构特性a）通过将竹桃霉素产生菌S.antibioticus中齐墩果糖基－转移酶基因在不同的S.erythraea中的表达，得到了3’－O－鼠李糖基红霉素和6－dEB衍生物，以及一个desosaminylatedtylactone；b）改造(gǎizào)来源于刺孢霉素（calicheamicin）产生菌的基因，可以得到一个新的脱氧氨基糖，并将其附着在S.lividans产生的苷元上；c）在S.lividans产生菌中构建desosamine的途径，然后(ránhòu)导入通过遗传操作的DEBS，可以得到具有新颖结构的desosaminylated大环内酯类文库。将竹桃霉素产生菌抗生链霉菌中编码竹桃霉素oleandrose糖基转移酶的基因oleGII，（该酶负责(fùzé)将相应的糖基转移到8，8a-脱氧竹桃内酯（8，8a-deoxyoleandolide）的4－位羟基上），整合到红霉素产生菌eryBV缺失突变株中，{eryBV基因编码的糖基转移酶负责(fùzé)将L-mycarose糖基转移到6-脱氧红霉内酯（6-deoxyerythronolide）甙元的相同位置}，并进行表达，结果得到了将天然糖基L-rhamnose转移到6-脱氧红霉内酯4－位的新红霉素衍生物，其具有抗菌活性，将泰乐菌素产生菌弗氏链霉菌中编码mycamino