2006年6月郑州大学学报(工学版)Jun.2006第27卷第2期JournalofZhengzhouUniversity(EngineeringScience)Vol.27No.2文章编号:1671-6833(2006)02-0062-03一水合-L-(2R,3R)-(-)-二苯甲酰酒石酸的合成李雯1,赵君颖2,章亚冬1,胡国勤1,赵文恩1(11郑州大学化工学院,河南郑州450002;21河南省中医学院第二附属医院,河南郑州450008)摘要:一水合-L-(2R,3R)-(-)-二苯甲酰酒石酸是重要的手性药物拆分剂,但其价格昂贵,因此,我们对其合成方法进行了研究.采用2R,3R-酒石酸、苯甲酸、亚硫酰氯为原料,苯甲酰化伴随脱水反应生成二苯甲酰酒石酸酐,然后酸酐水解得到目标产物,以酒石酸计,一水合二苯甲酰酒石酸的总收率为7019%,该方法采用亚硫酰氯将反应生成的苯甲酸酰化后重新利用,反应收率高、后处理简便.产物结构经旋光度的测定,与报道结果一致.该方法工艺条件易于控制,污染少.关键词:酒石酸;苯甲酸;亚硫酰氯;二苯甲酰酒石酸;合成中图分类号:O62113文献标识码:A酸是拆分碱性药物的重要手性试剂,价格较高,被0引言广泛应用于罗哌卡因[1]、布比卡因[2]、非索非那手性药物进入人体后,在体内手性环境,如定[3]等[4~6]手性药物的研究和工业生产中.有关酶、受体、离子通道、蛋白质、载体等的作用下产生一水合-L-(2R,3R)-(-)二苯甲酰酒石酸的手性识别,从而在不同立体异构体之间产生药效合成研究文献很少,我们在文献[7,8]基础上进行学、药物动力学和毒理学之间的立体选择性,对人了一水合-L-(2R,3R)-(-)二苯甲酰酒石酸体产生不同的效果.由于优势的光学异构体的使的合成研究的改进,经反复摸索,得到了一个操作用可以降低药物毒副作用,目前含手性结构的手简便,收率较高的工业化合成方法.性药物的研究已成为新的药物研究热点,世界上1合成方法手性药物在新药中的比例已占到1/3.获得手性药物的途径可以为天然光活性化合物分离、天然采用2R,3R-酒石酸、苯甲酸、亚硫酰氯为原手性原料经半合成改造、外消旋体的结晶拆分、外料,经苯甲酰化伴随脱水反应生成L-(2R,3R)-消旋体的化学拆分、外消旋体的生物拆分、色谱分(-)-二苯甲酰酒石酸酐,然后酸酐水解得到目离法等,其中,采用手性试剂进行化学拆分是较为标产物一水合-L-(2R,3R)-(-)-二苯甲酰简便实用的方法.酒石酸.合成路线如图1所示.一水合-L-(2R,3R)-(-)二苯甲酰酒石图1合成路线Fig.1Syntheticpathway收稿日期:2006-01-06;修订日期:2006-03-20基金项目:河南省自然科学基金资助项目(511020800)作者简介:李雯(1970-),女,河南浚县人,郑州大学副教授,博士,主要从事药物设计、药物合成方面的研究.第2期李雯等一水合-L-(2R,3R)-(-)-二苯甲酰酒石酸的合成63合成L-(2R,3R)-(-)二苯甲酰酒石酸具有苯2实验甲酰氯用量大,产生的副产物苯甲酸量多难以完211主要仪器与试剂全除去,重结晶时所用溶剂为毒性很大的苯等缺北京泰克仪器有限公司X7型显微熔点测定点.仪;旋光用PE-241MC旋光仪,钠光源;酒石酸为我们改用现在的方法,酒石酸与苯甲酸的用工业品,其他试剂均为市售分析醇或化学纯.量摩尔比为1B212,这是由于苯甲酸比酒石酸易212实验操作酰氯化,先在较低温度下使苯甲酸与SOCl2反应21211L-(2R,3R)-(-)二苯甲酰酒石酸酐生成苯甲酰氯,然后升温至反应温度,使其发生成(化合物2)的合成酯、成酸酐的反应,然后再降温后将生成的苯甲酸在1000ml烧瓶中加入2R,3R-酒石酸150g与SOCl2反应生成苯甲酰氯,再与酒石酸反应.这(1mol),苯甲酸268g(212mol),200ml甲苯,搅拌样使苯甲酸的理论用量降低了1/3,减少了原料下升温至80~85e,1h内滴入SOCl2298g的用量;而且由于产物之一苯甲酸被重新利用,使(215mol),搅拌1h后,升温至125e,保温2h,有得反应后处理简便,仅重结晶一次就可得到较纯白色固体析出,然后温度降至75~80e,1h内滴的产物;本方法采用重结晶的溶剂是甲苯,与文献入SOCl2165g(114mol),搅拌1h后,再升温至方法以苯为溶剂相比,避免了反应后处理过程中125e保温5h后,加入450ml甲苯,反应液冷至有毒溶剂的使用.室温后,析出晶体,抽滤,晶体用甲苯洗涤,真空干4结束语燥,得310g白色粉末状固体,二甲苯重