现代毒理学概论毒理学(toxicology)现代毒理学(moderntoxicology)是研究外源性化学物及物理和生物因素对生物有机体的有害作用及其机理，预测其对人体和生态环境的危害,为确定安全限值和采取防治措施提供科学依据的一门学科。Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.Parcelsus(1493-1548)在日常接触途径和剂量下即能对机体产生损害作用的化学物内源性毒物(endotoxin)是指在动物体内形成的毒物，主要是机体内代谢产物。它们在正常生理活动过程中，由于自体解毒机制或排泄作用而不会发生毒性作用。植物毒素(planttoxin)含甙类植物：强心毒甙、氢氰酸、皂素等含生物碱类植物：乌头碱、雷公藤碱等含毒蛋白类植物：相思豆、巴豆树等含酚类化合物植物：鱼藤酮(毒血藤)儿茶酚(漆树)通过叮咬或刺蛰释放的动物毒素叫毒液(venom)有害作用与非有害作用的区分确定是一件重要而复杂的工作，需要大量的知识，需要从整个机体的全部生命过程、机体适应其他应急状态的能力和环境因素可能对寿命的影响来全面综合考虑。非有害作用(non-adverseeffect)1)不引起形态、生长、发育和寿命的改变2)不引起机体功能的损伤3)不损害机体对额外应激状态的代偿能力4)接触停止后，发生的改变可逆，且不能检出机体维持自稳态(homeostasis)能力的损害5)不增加机体对其它有害作用的敏感性有害作用（WHO）1)能反映早期临床疾病的效应2)不易恢复并使机体维持自稳态能力降低效应3)使个体对其它有害因素不良作用易感性增加的效应4)反映机体功能水平偏离“正常”范围的效应5)反映引起了某些重要的代谢和生化改变的效应1.与正常值或参比值(referenceeffect)比较，超过x2s可判定为有害作用。毒性(toxicity)指外源性化学物能引起生物体损伤的能力，所引起的损害作用总称为毒作用或毒效应。是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。物质名称安全限值(safelevel)依据化学因素与人体健康关系的研究成果，规定的能保证不致产生任何功能以及形态损害的化学物限值，或其有有害效应的危险度水平被人们所接受的容许限值(permissiblelevel)毒理学的研究内容寻找外源性化学物对机体有害作用的早期生物监测和医学监护的方法；毒理学肩负着保护人体健康、保护生态环境的重大责任，它是人类生活最为贴近的学科之一。所以，有人把它作为一个警察学科，既要对进入环境的各类化学品签发护照，又要对进入环境的化学品的危害性进行评价。动物试验基本假设为：①人是最敏感的动物物种；②人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢，与体重(或体表面积)相关。这两个假设也是全部实验生物学和医学的前提。以单位体表面积计算在人产生毒作用的剂量和实验动物通常相近似。而以体重计算则人通常比实验动物敏感，差别可能达10倍。选用成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物是为了使实验结果具有代表性和可重复性。以成年健康实验动物作为一般人群的代表性实验模型，而将幼年和老年动物、妊娠的雌性动物、疾病状态作为特殊情况另作研究。这样可降低实验对象的多样性，减少实验误差。毒理学发展简史三、工业革命后(19世纪)职业中毒－工业毒理学，现代毒理学开始形成毒理学作为一门独立学科，首先由Orfila奠定基础，发表了第一本专著(1815年)现代毒理学至今发展了约100年。但直到20世纪50年代以前，毒理学基本上是药理学和法医学的延伸。二次世界大战后，工农业快速发展，特别是化学工业,环境污染严重，发生公害事件生化和遗传学飞速发展，为毒理学的发展提供理论基础欧美一些国家制订了法规毒理学自身的发展，SOPs,GLP世界八大公害事件以毒理基因组学为先导整体性地迈向分子毒理学基因组学毒理基因组学和环境基因组学(toxicogenomicsorenvironmentalgenomics)蛋白质组学→毒理蛋白质组学(toxicoproteomics)代谢组学→毒理代谢组学(toxicometabonomics)生物信息学或硅上生物学→硅上毒理学(insilicotoxicology)由被动毒理学向主动毒理学发展中期－根据候选产品的性质、按GLP和Guidline要求，通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价，决定候选产品是否可以