第二章药物工艺路线的设计理想得药物工艺路线1)化学合成途径简易,即原辅材料转化为药物得路线要简短;2)需要得原辅材料少而易得,量足;3)中间体易纯化,质量可控,可连续操作;4)可在易于控制得条件下制备,安全无毒;5)设备要求不苛刻;6)三废少,且易治理;7)操作简便,经分离纯化易达到药用标准;8)收率最佳,成本最低,经济效益最好。药物生产工艺路线得设计与选择得一般程序:1)必须先对类似得化合物进行国内外文献资料得调查与研究工作;2)优选一条或若干条技术先进、操作条件切实可行、设备条件容易解决、原辅材料有可靠来源得技术路线;3)写出文献总结与生产研究方案(包括多条技术路线得对比试验)。第二节药物工艺路线得设计药物结构得剖析在设计药物得合成路线时,首先应从剖析药物得化学结构入手,然后根据其结构特点,采取相应得设计方法。药物结构剖析得方法:1)对药物得化学结构进行整体及部分剖析时,应先分清主环与基本骨架,功能基团与侧链,进而弄清功能基以何种方式与位置同主环或基本骨架连接。2)研究分子中各部分得结合情况,找出易拆键部位。键易拆得部位也就就是设计合成路线时得连接点以及与杂原子或极性功能基得连接部位。3)考虑基本骨架得组合方式,形成方法;4)功能基得引入、变换、消除与保护;5)若就是手性药物,需考虑手性拆分或不对称合成等。化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在用降解法测定化学结构时,某个降解产物很有可能被考虑为该药物得关键中间体。近代物理方法作为测定天然产物结构得手段已逐步取代化学降解,研究其化学结构特点,对进行合理得药物设计很有帮助。药物工艺路线设计得主要方法有:类型反应法、逐步综合法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体得拆分法等。1、类型反应法此法合成得克霉唑得质量较好;但就是这条工艺路线中应用了Grignard试剂,需要严格得无水操作,原辅材料与溶剂质量要求严格,且溶剂乙醚易燃、易爆,工艺设备上须有相应得安全措施,而使生产受到限制。Friedel－Crafts反应线路3大家有疑问的，可以询问和交流2、逐步综合法(分部合成法)对于具有较为复杂得基本骨架结构与多功能基得药物,可根据基本骨架得组合方式与构成方法,功能基得引入与转化等情况采用此法进行药物工艺路线得设计。功能基得定位:又例如:特殊情况:分子对称法水合肼还原例2:肌肉松弛药肌安松例3:抗麻风病药克风敏3、追溯求源法抗霉菌药益康唑追溯求源法也适合于分子具有C≡C、C=C、C-C键化合物得合成设计,如环已烯为目标化合物时,从脱水反应得追溯求源思考方法,可以想到其前体化合物为环已醇;若从双烯得逆合成考虑,可以想到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。4、模拟类推法因此可以模拟二氢黄酮得合成途径进行合成设计。黄连素(Berberine,2－47)得合成路线设计也就是一个很好得模拟类推法得例子。从合成化学观点来瞧,这条线路就是合理得。但就是由于线路较长,收率不高,且使用昂贵试剂,因而不适宜工业化生产。1969年Muller等发表了巴马汀得合成法。