化学制药工艺路线的设计和选择工艺路线设计与选择的研究对象：（2）专利即将到期的药物（3）产量大、应用广泛的药物二、药物合成工艺路线的设计合成路线的设计策略也分为两类：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，设备要求低，各步收率较高等特点。（2）由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略。90)9x100%=38.①每步都有合适又合理的反应机理和合成方法；②整个合成做到最大可能的简单化；（3）产量大、应用广泛的药物这种逆合成（retrosynthesis）方法，由于1964年正式提出。1、药物合成工艺路线的评价标准难度大的反应排在前面进行，可以提高合成效果。（6）“三废”少且易于治理；主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据。一个药物的合成工艺路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应，每个单元反应又包括反应和后处理两部分，后处理是产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。“直线方式”和“汇聚方式”（8）收率最佳、成本最低、经济效益最好。（2）专利即将到期的药物难度大的反应排在前面进行，可以提高合成效果。逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等价物（syntheticequivalent）的过程。切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。合成等价物（syntheticequivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。逆合成分析基本原则：例如除草剂莎稗磷的逆合成分析与合成路线:逆合成方法的基本过程：（3）目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。（4）合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。（5）重复上述过程，直至得到可购得的原料。在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和在整个工艺路线中的位置等问题。合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法；在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类型反应法等。常见的切断部位：例：抗真菌药益康唑2、分子对称法例如叶枯唑的逆合成分析3、模拟类推法三、药物合成工艺路线的评价与选择（4）反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；（5）设备条件要求不苛刻；（6）“三废”少且易于治理；（7）操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；（8）收率最佳、成本最低、经济效益最好。2、药物合成工艺路线的选择“平顶型”反应和“尖顶型”反应尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。工业生产倾向采用“平顶型”类型反应，工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。2）合成步骤和总收率直线方式总收率比较:仅有5步连续反应，总收率为(0.90)5x100%=59.05%格列美脲的合成：除β-苯乙基异氰酸酯（2-107）和反式-4-甲基环己胺（2-108）的制备与参加反应具有“汇聚方式”的特征外，基本属于“直线方式”装配，9步反应的总收率为13.3%3）原辅材料供应4）原辅材料更换和合成步骤改变一个药物的合成工艺路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应，每个单元反应又包括反应和后处理两部分，后处理是产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类型反应法等。③有被认可的（即市场