L-肉碱的新合成方法L－肉碱的新合成方法十二公司安得福鲁忠生摘要左旋肉碱，L－肉碱，别称L－肉毒碱、维生素BT，化学名称β－羟基γ－三甲铵丁酸，是一种白色晶状体或白色透明细粉。对L－肉碱的研究始于20世纪初期。1905年，俄国人Gulewitsch和Krimberg从肉类提取物中发现了L－肉碱，自此以后，各国科学家进行了深入的研究，早期的研究发现，L－肉碱是一种类维生素营养素并将其命名为维生素BT。而事实上，碱的化学结构类似于胆碱，与氨基酸相近；另外，由于一些动物可由自身合成来满足肉碱的需要，因此认为肉碱不是维生素，但习惯上仍将其称为维生素BT。实验表明牶肉碱是一种必需营养素，1985年在芝加哥召开的国际营养学术会议上，将左旋肉碱指定为“多功能营养品”。本文是用L-苹果酸为起始原料合成L-肉碱，L-肉碱在医药，食品添加剂，饲料添加剂工业中起到很重要的作用。关键词3-羟基丁内酯；L-苹果酸；L-肉碱二、前言目前左旋肉碱已应用于医药、保健和食品等领域，并已被瑞士、法国、美国和世界卫生组织规定为法定的多用途营养剂。我国食品添加剂卫生标准GB2960－1996规定了左旋肉碱酒石酸盐为食品营养强化剂，可应用于咀嚼片、饮液、胶囊、乳粉及乳饮料等。L－肉碱牞易吸潮，稳定性较好牞可在pH3～6的溶液中放置1年以上，能耐200℃以上的高温牞具有较好的溶水性和吸水性。膳食中L－肉碱主要肉碱分子较小，结构较简单，可供合成选择的途径较少；二是L-肉碱具有绝光性，一般化学合成法制备得DL-型外消旋体，经拆分后产率较低。L-肉碱具有十分广泛、重要的生理作用，加强对L-肉碱的研究，充分认识其作用，不断开拓L-肉碱的应用领域，意义十分重大。三、合成路线COOHAcOCOOHMeOHHOOCAcOCLHOOCOHOOOOAcHOMsOO(CH)NNaBHMsCL334NCOHOOOOOH四、实验步骤1.2.68g的L-苹果酸和乙酰氯在40℃下反应5.5小时，反应中不时搅拌，反应后减压蒸馏过量的乙酰氯和生成的乙酸，得到无色的油状物，静置过夜得到淡黄色的固体，用氯仿溶解并重结晶，得到白色结晶2重为2.80g，mp为124-126℃，产率为84.8％。2.将2.80g化合物2和4ml甲醇热回流30min，使其溶解，再热回流30min，反应完毕为淡黄色油状物，蒸干过量的甲醇，得到无色的油状物3重2.68g，产率为92.4%。3.硼氢化钠1.14g和叔丁醇31.25ml混合后加热回流30min，使硼氢化钠全部溶解，滴加0.8g化合物2的35.7ml叔丁醇和2.5ml甲醇的混合液，热回流2个小时，冷却至室温，滴加乙酰氯和甲醇制得的HCL-MEOH溶液终止反应，静置过夜，过滤生成的无机盐，蒸干滤液中的数丁醇和甲醇，用水：乙酸乙酯5：2（10ml*5次）蒸干后得到0.66g淡黄色的油状物4，产率为55%。4.10g(S)-3-羟基丁内酯（4）与100ml甲苯和20ml的三乙胺溶液混合后,加入0.5g催化剂，混合液在5℃,滴加甲磺酰氯,在25～30℃下搅拌16小时。反应将混合液倒入200ml、5℃盐水中，上层溶液为澄清透明的橙红色油层。收集上层有机相，用盐酸和冷盐水洗涤。洗涤后有机相用无水的MgSO4干燥4小时，过滤，真空蒸发即得橙红色的（S）-3-羟基丁内酯甲烷磺酸盐，收率为78%。5.10g（S）-3-羟基丁内酯甲磺酸盐加入25ml三甲胺（25%的水）溶液中，25℃搅拌1小时后，加热到70℃，继续反应16小时，然后冷却至20℃。干燥后的浓缩液再用100ml乙醇和20ml甲苯与水组成恒沸物，使剩余的水分完全蒸干，这时烧瓶中即有固体出现。用50ml无水丙酮洗涤两次，过滤即得纯的L-肉碱，收率为64%。五、结果与讨论1.还原反应中，加入NaBH4后反应剧烈，温度上升很快，致使还原反应不能正常进行而发生聚合反应，生成的聚合物非常粘稠，无法过滤，所以还原反应中要严格控制反应温度。万一有聚合物就不放加稀酸使其发生水解产率能提高。在水解后要用饱和碳酸钠中和过量的酸。2.活化剂甲磺酰氯是关键一步，它如何加入至关重要。它必须在反应液冷却到5℃以下时慢慢滴入，加入后溶液立刻变为两层，上层为絮状物漂浮，下层为橙红色透明物。如果不冷却到5℃，且采用一次加入，将生成刺激性蒜味的副产品粘稠物且溶液不分层。加冷盐水后虽然也有分层，但上层的油均为甲苯，即活化剂根本未参与反应。因此活化剂甲磺酰氯的活化温