２００８年第３９卷第４期文章编号：１００６－４１８４（２００８）００１３－０６０４－《浙江化工》－１３－Ｌ－肌肽的合成进展朱平，宣日成，胡惟孝（浙江工业大学药学院，浙江杭州３１００３２）摘要：肌肽是一种重要的二肽。Ｌ－文章总结了目前制备Ｌ－肌肽的１２种方法，参考文献３２种。关键词：肌肽；Ｌ－合成；综述Ｌ－肌肽（ｃａｒｎｏｓｉｎｅ）Ｌ－早在１９００年就被发现［１］，主要存在于脊椎动物的骨骼肌中，例如猪肉、牛肉、对于鸡肉等，尤其是在鸡胸脯肉中的含量特别高。人类，以较高的浓度存在于有氧代谢最活跃的部门－肌肉和脑中。肌肽（－丙氨酰－Ｌ－组氨酸；－β？βａｌａｎｙｌ－Ｌ－ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）是由β丙氨酸和Ｌ－组氨酸构成－的二肽，其结构式如下：［２］４、６］８］有极好的天然抗氧化、抗自由基［３、５、及抗衰老［７、等作用。近年来，肌肽已被用于治疗人类动脉粥样硬同时，在化、糖尿病、白内障、关节炎、癌症等疾病［９］。鲜肉贮存时添加肌肽可以提高肉的风味，并延长货１１］化妆品中添加肌肽可延缓皮肤衰老［１２］等等。架期［１０、；关于合成Ｌ－肌肽大体有三类方法。１β丙氨酸经氨基保护、羧基活化后－与组氨酸反应，然后脱掉保护剂根据保护剂和活化剂的不同有以下几种方法：１．１邻苯二酸酐保护β丙氨酸的氨基，－ＳＯＣｌ２活化β丙氨酸羧基，－然后与Ｌ－组氨酸反应，再肼解、酸１４、化脱保护剂，得到Ｌ－肌肽［１３、１５］。反应见图１。Ｌ－肌肽能参与和调节人体的各种生理活动，具图１ａ：邻苯二酸酐，１７０℃￣１９０℃，无溶剂，３０ｍｉｎ，４ｈ￣５ｈ，８５％￣９０％；ｃ：组氨酸，９５％；ＳＯＣｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２，ｂ：５０％；ＮＨ２ＮＨ２／ＥｔＯＨ，ｄ：ｒｔ，Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ，－１０℃，约３０ｍｉｎ，２ｄ再ＨＣｌｏｒＨＯＡｃ，１５ｍｉｎ，４０℃￣５０℃，８６％。收稿日期：２００７－１２－２８作者简介：朱平，浙江工业大学药学院，女，研究生；宣日成，浙江工业大学药学院，副教授；胡惟孝，浙江工业大学药学院，教授。有关此路线文献资料较多，是目前工厂主要采用的生产方法，但以控制产品成本的关键物质组氨酸计，收率仅为４３％、成本高、反应时间较长。１．２氯甲酸苄酯保护β丙氨酸氨基，羟基琥珀－Ｎ－酰亚胺在二环己基碳二亚胺（ＤＣＣ）缩合作用下活１７、化羧基，再与组氨酸反应、氢解得到Ｌ－肌肽［１６、１８］。反应如图２。－１４－ＺＨＥＪＩＡＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹＶｏｌ．３９Ｎｏ．０４（２００８）图２ＣｌＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５，ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ，１０℃，２０ｈ，９５％；８０％。缺点是：反应时间长、需加氢反应脱保护，且反ａ：ｂ：－ＨＯＳｕ，ＮＤＣＣ，ＥｔＯＡｃ，２０℃￣３０℃，２０ｈ，９５％；ｃ：组氨酸盐酸盐，２Ｏ，２ＣＯ３，ＨＮａ３５℃￣４０℃，９０％；２０ｈ，ｄ：Ｈ２／Ｐｄ，９５％ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ，１．２ＭＰａ，ｒｔ，１５ｈ，９０％。本工艺的优点是：污染小、以组氨酸计收率达应中需ＤＣＣ和Ｎ－羟基丁二酰亚胺，成本较高。１．３氯甲酸苄酯保护β丙氨酸的氨基，－再与对硝基苯酚反应得到羧基活化的硝基酯中间体，然后与组氨酸反应、氢解得Ｌ－肌肽［１９］。反应如图３。图３收率仅有５４％（ａ：ＣｌＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５，ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ，１０℃，２０ｈ，９５％；以组氨酸计）。ｂ：对硝基苯酚，ＤＣＣ，ＥｔＯＡｃ，０．５ｈ，再ｒｔ，０℃，１ｈ，１．４氯甲酸叔丁酯保护β丙氨酸的氨基，然后用－９０％；组氨酸，２Ｏ，＞１２ｈ，；Ｈ２／Ｐｄ，ｃ：Ｈｒｔ，６０％ｄ：９５％Ｎ－羟基琥珀酰亚胺活化羧基，再与组氨酸反应、酸化除Ｂｏｃ－保护剂，然后中和至等电点，分离得Ｌ－肌ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ，１．２ＭＰａ，ｒｔ，１５ｈ，９０％。［２０］反应如图４。肽。本工艺与上述工艺相似，但用对硝基苯酚使羧基活化，优点是：对硝基苯酚易得，成本低。缺点是：图４ａ：氯甲酸叔丁酯，Ｈ２Ｏ／ＮａＯＨ，＜１０℃再２０℃￣２５℃，２０ｈ，７６％；ＨＯＳｕ，ｂ：ＤＣＣ，ＥｔＯＡｃ，１５℃，－１ｈ，８４％；组氨酸，ｃ：ＭｅＯＨ／ＮａＣＯ３／Ｈ２Ｏ，２２℃￣２５℃，２４ｈ，８３．５％；ＣＨ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ，２ｈ，５０％。ｄ：ｒｔ，本工艺与１．２方法相似。优点是：保护氨基，Ｂｏｃ容易脱保护。缺点是：以组氨酸计收率仅有４２％，成本高。２β丙氨酸的氨基保护、－羧基活化，组氨酸羧基保护后，二者反应成肽，而后脱掉保护剂２．１邻苯二酸酐保护β丙氨酸氨基，－对硝基苯酚活化羧基后与组氨酸甲酯反应，然后再碱解脱酯基保护剂，肼解脱邻苯二酸酐保护剂，Ｌ－肌肽［２１］。得反应图５。图５２００８年第３９卷第４期《浙江化工》－１５－ａ：邻苯二酸酐，１７０℃￣１９０℃，