DNA结构改变导致分子病发生的基本原理在自然界有许多因素可以引起DNA结构的改变，虽然细胞内具有修复DNA损伤的功能，但并非所有的损伤都能被修复。一些未能修复的损伤有可能形成DNA的突变。突变是一种遗传状态，是可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变。突变如果发生在结构基因中，将使基因编码的蛋白质发生结构改变，失去原有功能，导致分子病的发生。第一节基因结构异常的分子机制（一）诱发因素（二）诱变剂的作用机制4、染色剂与双螺旋结合，引起DNA变构染色剂，如吖啶黄和二氨基吖啶，通过与双螺旋结合引起DNA变构，并激活修复性核酸内切酶，影响DNA复制和转录。5、亚硝酸盐可以除去DNA分子碱基上的氨基基团亚硝酸盐可以除去DNA中任何一个带有氨基基团的碱基上氨基基团，使DNA上碱基脱氨，则C、A、G变成U、H（次黄嘌呤）、X（黄嘌呤），导致复制转录中碱基配对错误。6、电离辐射和紫外线照射电离辐射和紫外线照射引起两个相邻碱基之间发生二聚化，尤其是相邻胸腺嘧啶之间形成T-T交联，阻碍复制与转录。二、突变类型及其遗传效应（二）突变的遗传效应2、对mRNA剪接的影响如果点突变发生在内含子的剪接位点，可以产生两种影响（1）使原有的剪接位点消失；（2）产生新的剪接位点。无论是哪一种形式，都可以导致mRNA的错误剪接，产生异常的mRNA。最终产生异常的表达产物。数个碱基缺失，片断缺失均有可能造成剪接位点的缺失。3、蛋白质肽链中的片断缺失（1）无义突变和DNA片断的缺失都可以导致肽链中的片断缺失，致使基因编码的蛋白质失去原有的功能。（2）移码突变不仅使翻译后的肽链中氨基酸序列发生改变，而且也导致肽链中的大片断缺失。因为移码使阅读框发生改变后，在结构基因中往往出现多个终止密码子，无法翻译出全长的肽链。第二节基因结构变异与异常血红蛋白病1、单个碱基替代目前发现的异常Hb中，绝大多数属于肽链上单个氨基酸替代，因相应密码子发生单个碱基替代。如HbS的β链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代（β6谷→缬），相应密码子由GAA→GUA。2、密码子的缺失与插入有些异常的Hb，缺失或嵌入某些氨基酸，如在我国江西发现的HbLeiden即在第6或第7位缺失了一个谷氨酸；HbGrady（Dakaar）则是在α链第119位后面添加了3个氨基酸（苯丙-苏-脯）。3、移码突变移玛突变是由于珠蛋白基因中发生1、2个碱基丢失或嵌入，致使后面的阅读框依次移位，导致重新编码，产生异常肽链，如HbWayne（缺失一个碱基）和HbTaR（嵌入2个碱基）。4、终止密码突变由于珠蛋白基因上终止密码子发生突变，珠蛋白链合成不在正常位置终止，而继续合成至新的终止密码子为止，因此生成了延长的异常珠蛋白链。如HbConstant’Spring，即因珠蛋白基因第142的终止密码子突变，其α链不是正常的141个氨基酸，而延长为172个氨基酸。5、融合基因某些异常Hb的珠蛋白链由两种不同的肽链联结而成。如HbLepore的非α链由δ与β链连接而成，其N端象δ链，C端象β链，称为δβ链。与此相反，另一种融合链的异常Hb即Hb反-Lepore，其N端象β链，C端象δ链，称为βδ链。由于染色体的错误连合与不等交换，形成了融合基因δβ与βδ，合成了融合链的异常血红蛋白。血红蛋白的结构变异导致Hb功能的改变，其中以氧亲和力改变最多，尤其以氧亲和力增高为多，其次使Hb不稳定。其他功能变化较为少见。二、不稳定血红蛋白病不稳定血红蛋白病的分子病理基础不稳定血红蛋白的成因可归纳为以下几种：1、与血红素接触的氨基酸发生了置换，影响“血红素口袋”的疏水性，从而降低血红蛋白的稳定性。2、α螺旋段上的氨基酸发生了替代，使正常α螺旋段发生改变从而使整个血红蛋白分子变得不稳定。3、α1β1接触面上的氨基酸发生置换，使α1β1接触面的稳定性减弱，从而使Hb分子降低为单体。4、氨基酸缺失，如果缺失的氨基酸在关键位置，会使Hb变得很不稳定。不稳定血红蛋白易被降解成单体，此时血红素被脱下。游离血红素进入体内分解代谢，失去血红素珠蛋白则易附着红细胞膜上，不易通过脾窦的微循环，易在脾内被吞噬、破坏，从而发生溶血性贫血。不稳定血红蛋白病是常染色体共显性遗传的。也有少量无家族史的不稳定血红蛋白患者，可能是自发性突变。三、血红蛋白M病四、伴有红细胞增多症的异常血红蛋白病血红蛋白氧亲和力升高的分子病理基础引起血红蛋白氧亲和力升高的情况有下面几种：1、位于α1β2接触面上的氨基酸发生取代使氧和血红蛋白不能脱氧，会使Hb氧亲和力增高，引起代偿性红细胞增多症，这种情况最为多见。2、位于珠蛋白肽链羧基端的氨基酸间不能形成盐桥，Hb脱氧状态不稳定，易变成氧和Hb，使氧亲和力升高。3、氨基酸取代影响链与2，3-二磷酸甘