药物基因组学和精准医学个体化医学现状和基本原理每年220万患者出现药物不良反应每年需花费1770亿美元药物撤离市场的最主要原因之一导致5%住院率每年70万人伤残或死亡排在1998年以来美国住院病人死因的第6位59%药物不良反应由药物代谢酶的遗传多态导致药物治疗反应个体差异是普遍现象Spearsetal.TRENDSinMolecularMedicineVol.7No.5May2001药物有效性的个体差异被撤出市场的药物药物代谢动力学遗传因素引起药物反应个体差异的作用环节遗传变异的类型10q24.2...CCATTGAC...遗传药理学和药物基因组学药物基因组学研究领域和目标个体化药物治疗(PersonalizedTherapy)当今药物治疗模式：“反复探索”医学基因组医学：个体化和人人受益个体化治疗给我们带来了什么服用40mg奥美拉唑后S-WarfarinCYP2D6基因型与去甲替林药物代谢根据CYP2C9基因型调整磺脲类降糖药剂量根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量KirchheinerJ,NickchenK,BauerM,etel.MolPsychiatry2004May;9(5):442-73.Drug王辰院士：精准医学与药物基因组学药物基因组学与新药开发传统药物临床试验的剂量确定CYP2D6EM中心失败案例1：西布曲明失败案例2.非那西丁失败案例3.曲格列酮失败案例4.西伐他汀Table.MaximalstatindosedeteminedaccordingtoSLCO1B1*5genotype.成功案例1：赫塞汀成功案例2：伊马替尼治疗艾滋病药物阿巴卡韦，约5%的白人可发生过敏反应，FDA在药品说明书中发布黑框警告药物安全性；药厂和科研单位的研究成果发现HLA-B*5701是阿巴卡韦过敏的遗传标记；FDA特地就说明书做出修改：“阿巴卡韦应用前应检测HLA-B*5701基因突变，可降低药物过敏的风险，初次应用无过敏反应的患者再次应用该药时也推荐检测HLA-B*5701基因突变。”在FDA和EMEA公布该信息后的6个月内该药在欧洲的销量和处方量增加了9倍，因为HLA-B*5701基因检测使病人对药物安全性的信心大增。新旧药物临床试验模式的成本效益分析药物临床试验新旧模式的异同基于药物基因组学的新药临床试验药物基因组学与精准治疗案例：卡马西平与SJS/TEN案例：顺铂与耳毒性案例：伊立替康与严重腹泻和血液毒性Table.MaximalstatindosedeteminedaccordingtoSLCO1B1*5genotype.案例：伏立康唑和严重ADR案例：氟氯西林与严重肝损伤案例：西布曲明与心血管毒性Clinicalpharmacology&Therapeutics|VOLUME86NUMBER5|NOVEMBER2009案例：氯吡格雷与心血管事件第一阶段：基因型预测起始剂量第二阶段：综合数学模型预测起始剂量第三阶段：改进后的综合数学模型预测起始剂量http://www.WarfarinDosing.org个体化医学的伦理、法律、社会问题Page57谢谢!