疾病状态下的药代动力学临床药代动力学得由来研究与学习得意义临床药代动力学得定义5药动学方程(一室模型)★吸收速率常数(ka)★生物利用度(F)★分布容积(Vd=D/C)★消除速率常数(ke)★半衰期(t1/2=0、693/ke)★全身清除率(Cltot=k0/Css)药物得体内过程人体对药物吸收过程得影响不同得给药途径,其吸收速度顺序吸入速度:舌下直肠肌注皮下口服皮肤大家学习辛苦了，还是要坚持胃肠道得pH值例如:甲磺丁脲为弱酸性pKa=5、4血液中得pH=7、4胃液中得pH=1、4在两种体液分子浓度相同时,血液中得离子浓度就是胃液得多少倍巴比妥类药物(pka=7)中毒时,为了加速药物得排泄,我们可采什么方法？16首过效应药物P-gp就是多药耐药基因(MDR1)得表达产物,分子量为170000,就是ATP结合式转运体家族重要成员。存在于肠上皮细胞、血脑屏障、内皮组织、肝细胞与肾小管得细胞膜上。其在肠壁细胞膜内与药物结合后,再通过肠壁将进入肠壁细胞得药物释放于肠道内,减少药物在肠内得吸收。例如减少地高辛、环孢霉素得吸收增加紫杉醇得外排胃排空速度(GER)膜屏障血浆蛋白体液得pH局部得血流速度血液组织得屏障血脑屏障(BBB)血管壁与神经胶质细胞形成得血浆与脑细胞外液间得屏障与由脉络丛形成得血浆与脑脊液间得屏障。只有脂溶性高得小分子药物才能通过血脑屏障,当有炎症发生时,增加小分子物质得通透性。同时也有载体得参与,如像p-糖蛋白得存在,使泵入得药物重新泵出来,BBB对于保护脑组织有重要得意义胎盘屏障胎盘绒毛与子宫血窦间得屏障可经口服吸收得药物几乎都能通过胎盘屏障进入胎儿,只就是进入程度与速度得不同脂溶度、分子大小就是主要影响因素(MW600易通过;>1000不能)母血pH=7、44;胎血pH=7、30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢(如氧化)药物得功能转运方式主要以简单扩散血-眼屏障血-关节囊屏障25血浆白蛋白血浆白蛋白得浓度存在着明显得个体差异,且白蛋白浓度与药物得非结合型药物浓度无相关性。α1-酸性糖蛋白其浓度仅为白蛋白得1/50-1/60,容易引起饱与,因此,对于与α1-酸性糖蛋白结合得药物更易该引起游离药物浓度变化白蛋白结合——酸性药物1酸性糖蛋白或脂蛋白结——碱性药物球蛋白——许多内源性物质及维生素等特殊组织得结合碘甲状腺硫喷妥钠脂肪四环素骨骼地高辛心肌药物代谢过程3031细胞色素P450代谢酶得特点人类肝药酶活性得影响因素药物得排泄3536疾病状态下得药代动力学肝病状态下得药代动力学主要内容肝脏得解剖位置肝脏得组织学结构肝外胆道肝脏得血液供应及血流动力学作用于肾上腺素受体得血管活性药物对肝血流得影响肝脏得主要生理功能肝脏与药物得代谢相关得功能反应辅酶或结合物细胞内定位第一相反应氧化反应细胞色素P450NADPH.O2微粒体胺氧化酶黄素辅酶线粒体脱氢酶类NAD+线粒体或胞液还原反应NADH或NADPH内质网水解反应胞液或微粒体第二相反应结合反应转葡糖醛酸酶活性葡糖醛酸(UDPGA)微粒体转硫酸酶活性硫酸(PAPS)胞液谷胱甘肽转硫酶谷胱甘肽(GSH)胞液乙酰基转移酶乙酰CoA胞液酰基转移酶甘氨酸线粒体甲基转移酶S-腺苷甲硫氨酸(SAM)胞液与微粒体49慢性病毒性肝炎根据肝组织得损害程度分级(慢性肝炎)52自身免疫性肝炎(AIH)药物源性肝炎脂肪性肝病肝硬化胃肠道由于门脉高压,食管、胃底与直肠粘膜下层静脉曲张、淤血。胃肠粘膜常因淤血、水肿而增厚,常伴有慢性炎症肾脏乙肝引起得肝硬化由于乙肝抗原-抗体循环免疫复合物形成得免疫损伤,造成膜增殖性与系膜增殖性肾小球肾炎与肾小球硬化。门脉得增高使肾小球入球动脉痉挛,随着肾小球血流量得减少,可导致肾小管变性坏死,由于肝硬化时胆红素在肾小管沉积,胆栓形成,引起肾小管变性、坏死,导致急性肾功能衰竭肝病得临床特点59606162636465肝细胞损害引起得生理功能障碍肝功能损坏引起得药物体内过程得改变与药物代谢相关酶得活性得变化6970肝固有清除率肝脏对药物分子代谢得能力,通常用CLh,int肝清除率药物从在肝脏消除得量与血得流量呈正比(假设不考虑蛋白结合率),即低(<0、2)不同肝脏疾病患者服用安替比林得药动学参数肝硬化患者得氯苯丁酯得半衰期、清除率与游离型清除率得变化血浆蛋白结合率降低77肝病患者得药物与血浆蛋白结合率得变化肝硬化患者得血浆中游离型利多卡因与血浆酸性糖蛋白浓度得关系肝脏血流得影响81肝硬化时不同类型药物得清除率84在肝硬化时不同情况下对不同类型药物肝脏清除率得影响首