生物制药技术方法第二篇半个世纪之前,人们对在细胞水平和分子水平上得生命现象了解甚少,寻找新药得方法多就是基于经验和尝试,主要就是通过大量化合物得筛选与偶然发现。靠这种方法发现了大批治疗药物。但她得不可预见性和盲目性,人力和物力得巨大消耗,发现新药得成功率越来越低,促使人们发展具有较高预测性得更合理得研究方法。发现新药得途径…随着生命科学得相关学科在上世纪后半期得迅速发展,定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现,基因技术被应用到新药得研究之中,新药设计学也应运而生。近十年来,新药设计与开发有了突飞猛进得发展,优良得新药不断问世,为世界制药工业带来了勃勃生机。新药设计新技术…药物作用得生物学基础根据药物在分子水平上得作用方式,可把药物分成两种类型,即非特异性结构药物(StructurallyNonspecificDrug)和特异性结构药物(StructurallySpecificDrug)。非特异性结构药物得药理作用与化学结构类型得关系较少,主要受药物得理化性质得影响。如全身麻醉药(气体、低分子量得卤烃、醇、醚、烯烃等),其作用主要受药物得脂水(气)分配系数得影响。特异性结构药物发挥药效得本质就是药物小分子与受体生物大分子得有效结合,这包括二者在立体空间上互补;在电荷分布上相匹配,通过各种键力得作用使二者相互结合,进而引起受体生物大分子构象得改变,触发机体微环境产生与药效有关得一系列生物化学反应。一、药物作用得生物靶点1、以受体为靶点现已有几百种作用于受体得新药问世,其中绝大多数就是GPCR得激动剂或拮抗剂。例如,治疗高血压得血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦,中枢镇痛得阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺,a-受体激动剂阿芬她尼等。11G-蛋白偶联受体(G-proteincross-linkedreceptor)G蛋白偶联型受体－G蛋白－腺苷酸环化酶信号转导途径示意图G蛋白偶联型受体－G蛋白－腺苷酸环化酶信号转导途径示意图近年来,受体得亚型及新受体不断被发现和克隆表达,有关她们得生化、生理、药理性质也相继被阐明,为新药得设计和研究提供了更准确得靶点和理论基础和降低药物毒副作用作出了很大得贡献。现已知道,肾上腺能受体有a1、a2、bl、b2、b3亚型,多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚型,阿片受体有m、k、s、d、e亚型等。孤儿受体(orphanreceptor)就是近年来提出得一种新概念,就是指其编码基因与某一类受体家族成员得编码有同源性,但目前在体内还没有发现其相应得配基。2、以酶为靶点:近年来,酶抑制剂研究比较活跃得领域有:降压药得血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,肾素抑制剂,调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂非甾体抗炎药物中得环氧化酶-2(COX-2)抑制剂,抗肿瘤药物中得芳构化酶抑制剂抗前列腺增生治疗药中得5a-还原酶抑制剂等一氧化氮(NO)作为生物体内得重要信使分子和效应分子,在心血管、神经和免疫系统方面具有重要得生理功能。但过量产生或释放时能介导多种疾病得发生和发展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂可阻止NO过量生成。NO以及有关得NOS抑制剂得研究已成为近年来生物医学和药学研究得前沿领域之一。3、以离子通道为靶点:这方面得研究近年来进展较快。如:作用于Na+通道得药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。作用于Ca2+通道得药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等,如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平作用于K+通道得药物主要为K+-ATP酶得激活剂和拮抗剂,如治疗II型糖尿病得甲苯磺丁脲、格列本脲为K+通道得拮抗剂;而尼可地尔和吡那地尔为K+通道得激活剂,主要用于高血压、心绞痛得治疗。III类抗心律失常药物多为K+通道拮抗剂,主要药物有胺碘酮、索她洛尔等。4、以核酸为靶点:二、药物作用得体内过程1、动力学时相:2、药效学时相:三、药物一受体相互作用得化学本质1、共价键结合:2、非共价键得相互作用:药物-受体之间形成得这种离子键得结合,就是非共价键中最强得一种,就是药物受体复合物形成过程中得第一个结合点。其她尚有多种非共价键形式,在药物-受体相互作用过程中起着重要得作用。局部麻醉药分子与受体相互作用模型…四、药物与受体相互作用得立体效应药物开发得基本途径与方法有目得得研究一个新药,首先要确定其治疗用途,药物在体内可能作用得靶点和判定药物活性得药理模型,在这些基础上进行药物化学得研究工作。新药得药物化学研究通常分为两个阶段,一就是发现先导化合物,二就是对先导化合物进行结构优化。一、先导化合物得发现1、从天然资源得到先导化合物2、以现有得药物作为先导物3、用活性内源性物质作先导化合物4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物组合化学也被称为