缺血-再灌注损伤Ischemia-reperfusioninjury第一节概述一、概念缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称为缺血-再灌注损伤ischemiareperfusioninjury（IRI）。IRI研究概况：1955年Sewell报道，结扎狗冠脉后，如突然解除结扎恢复血流，部分动物立即发生室颤而死亡。1960年Jennings第一次提出了MIR概念1968年Ames率先报道了脑IRI1972年Flore肾IRI1978年Modry肺IRI1981年Greenberg肠IRI二缺血-再灌注损伤的原因和条件第二节发生机制OH·的生成O·-2+O·-2+2H+H2O2+O2单纯性Haber-Weiss反应：反应很慢，很难产生O·-2+H2O2OH·+OH·+O2Fenton型Haber-Weiss反应：O·-2H2O2OH·+OH-OH·是活性氧中毒性最强的一种（2）脂性自由基概念：OFR与不饱和脂肪酸作用后生成的中间产物。种类：烷自由基（L·）烷氧基（LO·）烷过氧基（LOO·）（3）其它：一氧化氮（NO）、CL·、CH3·生理情况下，自由基的生成与清除处于动态平衡如果ROS生成过多或机体抗氧化能力不足，均可造成组织细胞损伤。（二）缺血—再灌注时OFR增多的机制3线粒体功能障碍缺血后ATP的产生↓→Ca2+进入线粒体→细胞色素氧化酶的功能失调→O2+4e→H2O+ATPO2+e→O·-2+e→H202+e→OH·+e→H20+O2+e→O·-2Ca2+进入线粒体使Mn-SOD减少清除OFR的能力↓4儿茶酚胺的增加肾上腺素肾上腺素红+O·-22、蛋白质功能抑制（1）自由基使蛋白质和酶分子聚合、交联、肽链断裂蛋白质变性、酶的活性丧失受体、离子通道功能障碍（2）自由基可使酶的巯基氧化，AA残基氧化3、破坏核酸及染色体自由基可使碱基羟化或DNA断裂，从而引起染色体畸变或细胞死亡，这种作用80%为OH.所致，因OH.易与脱氧核酸及碱基反应并使其结构改变。·(2)细胞内高H+间接激活Na+-Ca2+交换蛋白质膜Na+/H+交换蛋白主要受细胞内[H+]的变化调节[Na+]o[H+]o[Na+]i[H+]i缺血时：无氧代谢↑→产生H+增多再灌时：组织间液H+迅速减少→细胞内外较高的H+浓度差→激活Na+/H+交换蛋白→细胞内[Na+]↑激活钠泵激活Na+-Ca2+交换蛋白3Na+（3）PKC间接激活Na+-Ca2+交换蛋白如α1肾上腺素能受体激活G蛋白-PLC→H+/Na+交换激活2.生物膜损伤（1）细胞膜损伤→钙内流↑膜屏障作用↓Ca2+激活磷脂酶，使膜磷脂分解FR使细胞膜脂质过氧化（2）线粒体受损→ATP↓（3）肌浆网膜受损→摄取钙↓4.促进氧自由基生成激活XO5.使肌原纤维过度收缩(1)胞浆内高Ca2+(2)再灌注期消除了H+对心肌收缩的抑制作用白细胞组织浸润的机制第三节机体的功能及代谢变化影响因素：缺血时间缺血心肌的数量缺血的程度再灌注血流速度及电解质紊乱情况发生机制：缺血心肌与正常心肌之间传导性和不应期差异，易形成兴奋折返α-R对CA反应性↑、自律性↑、室颤阈↓KATP激活，心肌电解质紊乱2.心肌舒缩功能↓：CO↓，LVEDP↑±dp/dtmax↓心肌顿抑myocardialstunning，又称迟呆心肌指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象。自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机制MIR除心功能低下外，还可发生微血管迟呆（microvascularstnning)（2）酶性清除剂：SODCAT。CAT能清除H2O2，SOD能岐化O·-2。4减轻钙超载Ca2+离子阻断剂5其他内外源性细胞保护剂IPC、药物预处理等