临床药理学第5版第十一章时辰药理学与临床合理用药目录第1节概述第2节时辰药理学对药动学的影响第3节时辰药理学对药效学的影响第4节时辰药理学的临床应用时辰药理学是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学。第1节概述生物钟中枢：下丘脑的视交叉上核（SCN）光刺激信息是形成昼夜节律的最主要外部条件外界光刺激信号如何传到生物中枢视网膜-下丘脑-视交叉上核；不同于经典的视觉通路（视网膜-视神经-皮层通路）谷氨酸（glutamate,Glu）是RHT的主要神经递质生物节律的内源性特征人和动物处在完全黑暗的环境中，24小时节律仍然存在，但节律时相逐渐漂移生物三节律常见的昼夜节律常见的昼夜节律血液，尿液、唾液成分的昼夜节律血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高；游离脂肪酸含量在明期较高；血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；血液，尿液、唾液成分的昼夜节律总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点，尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:00～8:00，而峰值在正午到傍晚。内分泌具有昼夜节律各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多有昼夜节律。人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值；人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时。分类时辰药理学主要研究内容包括两方面：一方面是研究机体的生物节律对药物作用或药物体内过程的影响，即时辰药动学；另一方面研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作用，即时辰药效学。第2节时辰药理学对药动学的影响一、机体节律性对药物吸收的影响二、机体昼夜节律对分布、蛋白结合的影响地西泮口服给药与注射给药的药动学时辰变化三、机体节律性对药物代谢的影响三、机体节律性对药物代谢的影响四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响药物毒性的昼夜节律药物疗效的昼夜节律药物疗效的昼夜节律一、肾上腺皮质激素与时辰药理学糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无此节律性。胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌晨5时至9时对胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。24h人体对胰岛素的需求量尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差)，而且其作用增强的程度较胰岛素更大。上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应。三、心血管药物的时辰药理学心肌梗死早晨的发病率增加，9～10点达高峰不稳定性心绞痛发作高峰集中在6～12点传统的维持血药浓度稳定的观点待思考硝酸甘油、地尔硫卓效果上午优于下午，但普萘洛尔相反哮喘发作的昼夜节律与时辰治疗哮喘发作的昼夜节律与时辰治疗正常细胞周期存在日周期节律性；缓慢生长和分化良好的肿瘤维持近日节律；快速增值的肿瘤表现为8～12h的超昼夜节律不同的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性人体组织对化疗毒性的耐受程度存在时间差异通过时间治疗学，可使毒副作用降低50%5-FU、MTX、6-MP、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和睡眠时最佳；阿霉素早晨给药毒性地而疗效好本章幻灯制作：何明刘丹(南昌大学药学院)目录第1节概述第2节时辰药理学对药动学的影响第3节时辰药理学对药效学的影响第4节时辰药理学的临床应用生物钟中枢：下丘脑的视交叉上核（SCN）三、机体节律性对药物代谢的影响药物毒性的昼夜节律糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无此节律性。胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌晨5时至9时对胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。