糖皮质激素在风湿性疾病中的应用糖皮质激素的作用机制大剂量糖皮质激素的临床应用－SLE－类风湿性关节炎胞浆中的激素受体（cGR）介导GC-GR复合物调节基因转录——经典途径GC-GR复合物介导的非基因作用细胞膜受体(mGR)介导的生化效应大剂量糖皮质激素和低亲和力受体G成年人每天给予100~200mg的强的松时，其体内的CG受体即可被全部占领临床实践表明，在超过饱和浓度之后，GC仍可产生额外的快速而显著的抗炎和免疫抑制作用cGR在未与GC结合时，与HSP90等胞浆蛋白结合以复合物的形式存在于细胞浆中这些胞浆蛋白就可能包括了丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号转导通路中的一些激酶这些激酶启动的下游事件包括磷酸化lipocortin-1，改变其在胞内的分布，从而抑制cPLA，合成花生四烯酸大剂量的GC还可以通过类似的机制快速活化内皮NO合酶（eNOS），促进NO的合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎的作用受体介导的基因转录调节作用：起效需要一定时间，至少需要数小时到数天GC-GR复合物介导的非基因作用：快速起效,数秒到数分钟即发挥抗炎和免疫抑制作用研究表明：除了胞浆中存在GC的特异性受体cGR之外，细胞膜上同样存在相应的受体mGR在人类淋巴瘤细胞、S49鼠淋巴瘤细胞上也发现了mGR对其结构和功能的研究尚在进行之中，可能与GC诱导淋巴细胞的凋亡有关用LPS激活后的单核细胞的mGR阳性率明显上升，为57.9%。而在类风湿关节炎活动期患者的单核细胞上，mGR阳性率也明显高于正常人据此作者推测mGR可能与机体的炎性反应及某些自身免疫性疾病的发病有关激素与其相应细胞膜受体mGR结合后，通过第二信使（Ca2+、IP3、cAMP、PKC等）介导的信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应大剂量GC快速起效的生化效应FrankButtgereit研究小组于1998年提出了一项新的假说认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的机制为：大量的GC溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制Ca2+离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持这个假说已为许多后续研究所证实研究背景生理及应激浓度GC的作用由GRH介导(GRH的Kd为10-810-9M)病理情况下(如创伤、休克、多脏器功能衰竭等)GRH减少，靶细胞对GC反应性降低。但临床大剂量GC冲击治疗往往有效当TA浓度<100nmol/L时，特异结合有饱和趋势；当TA浓度>100nmol/L时，特异结合又有显著增加Scatchard图呈上凹曲线，可分解为高、低亲合力两类结合部位危重病人往往存在GR功能不全糖皮质激素的作用机制－大剂量糖皮质激素与低亲和力受体大剂量糖皮质激素的临床应用－SLE－类风湿性关节炎生理作用：内源性糖皮质激素的替代物药理作用：严重感染和炎症休克炎性风湿性疾病过敏血液病等应用IVMEP的炎性风湿性疾病包括：系统性红斑狼疮系统性血管炎肌炎/皮肌炎类风湿关节炎小剂量：强的松15mg·d－1以下中剂量：强的松30mg·d－1大剂量：强的松大于40mg·d－1冲击疗法：甲基强的松龙1g·d－1，静脉滴注，连用3天大剂量糖皮质激素冲击疗法大剂量糖皮质激素在SLE中的应用文献回顾静脉冲击(IV)MEP适应征MP冲击治疗LNIVMEP快速抑制免疫和炎症反应(1)IVMEP快速抑制免疫和炎症反应(2)MEP冲击治疗的不良反应MEP及CTX静脉冲击联合治疗血管炎结论－IVMEP在SLE中的疗效结论－安全性糖皮质激素在RA中的应用改变/增加DMARDs强的松10mg／d或等效的其他GCs迅速减轻多数患者的关节炎急性发作可用于伴有器官受累者28.7%历史回顾(1)历史回顾(2)小剂量泼尼松治疗RA安全、有效早期、大剂量、短期使用糖皮质激素泼尼松最初的剂量及其使用时机对其后来产生的临床效果是非常关键，包括大剂量泼尼松在内的联合治疗方法对早期RA患者损伤的抑制作用可持续多年，在随访中表现出关节破坏进展明显缓慢窗口期是否需要大剂量激素？MP冲击治疗早期RA国内资料资料和方法结果：一般情况疗效分析疗效分析激素组与非激素组疗效比较结果近期疗效比较远期疗效（x线变化）比较远期疗效比较（X线影像）剂量及疗程糖皮质激素剂量疗效比较糖皮质激素不同疗程的疗效比较药物副作用小结谢谢胞浆中的激素受体（cGR）介导GC-GR复合物调节基因转录——经典途径GC-GR复合物介导的非基因作用细胞膜受体(mGR)介导的生化效应大剂量糖皮质激素和低亲和力受体成年人每天给予100~200mg的强的松时，其体内的CG受体即可被全部占领临床实践表明