临床药理学课件百年来寻找新抗癌药物抗癌药物发展概况20世纪以来临床抗癌药物发展60年代氮甲(N－甲酰溶肉瘤素)、甲氧芳芥(3P)、消瘤芥(AT-1258)、抗瘤氨酸、亚胺醌(A-139)、二溴卫矛醇(DBD)、甲基苄肼(PCZ)、链黑霉素(STN)、博来霉素(BLM)、柔红霉素(DNR)、阿霉素(DOX)、羟基脲(HU)、阿糖胞苷(Ara-C)、甲氮咪胺(DTIC)、L-门冬酰胺酶(ASP)、6－硫鸟嘌呤(6-TG)、长春新碱(VCR)、抗癌锑(Sb-71)70年代氯乙亚硝脲(BCNU)、环已亚硝脲(CCNU)、甲环已亚硝脲(MeCCNU)、顺氯氨铂(DDP)、丙亚胺、嘧啶苯芥、链脲霉素(STZ)、环胞苷(CycloC)、喜树碱(CPT)、羟基喜树碱(HCPT)、三尖杉酯碱(HRT)、高三尖杉酯碱(HHRT)、鬼臼噻吩甙(VM-26)、鬼臼乙叉甙(VP-16)、二甲睾丸酮、左咪唑。80年代阿克拉霉素、表阿霉素(EDR)、丝裂蒽醌(NVT)、干扰素(IFN)、长春酰胺(VDS)、碳铂(CBDCA)、喃氟啶(FT207)、优福啶(UFT)、失碳长春碱(NVB)、白介素-2、卡莫氟(HCFU)90年代紫杉醇(paclitaxel)、紫杉特尔(taxotere)、依林特肯(CPT-11)、拓扑特肯(topotecan)、双氟脱氧胞苷(gemcitabine)、依打曲沙(edatrexate)、吡柔吡星(THP-ADM)、全反式视黄酸(ATRA)、草酸铂(oxaliplatin)、卡比西她宾(xeloda)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞、单核巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)2000年代靶点药物(小分子药物与抗体药物)等目前上市及处于临床研究阶段得抗肿瘤药物得主要发展方向抗癌药物体内代谢得特点大家有疑问的，可以询问和交流抗癌药物筛选流程抗癌药物对细胞周期中各期作用抗癌药物联合应用得药理学基础从作用机制上考虑联合用药2、同时抑制即产生同一产物得2条生化途径同时被抑制。ACB3、互补性抑制其特点就是抑制剂(I2)直接影响或改变一种终产物,而另一种抑制剂(I1)则阻止生成这种终产物得生物合成途径。如:Dox+Ara-CDox嵌入DNA,干扰其功能。Ara-C抑制DNA多聚酶,抑制DNA合成。DDP＋5FUCTX＋Ara-C从药动学关系上考虑联合用药二、影响药物得生物转化影响药物灭活作用Ara-C阿糖尿苷(灭活)6-MP硫代黄嘌呤硫尿酸从细胞增殖动力学上考虑联合用药三、选择单药最适用药方案根据药敏试验,组建方案,个体化化疗。大剂量冲击治疗较好者,如CTX、Dox、CCNU较大量脉冲治疗较好,如MTX、MMC、5FU等间歇给药,在给药天要分次用较好,如Ara-C、VM-26间歇或连续用药对疗效影响不大,如放线菌素D等每日用药较好,如巯嘌呤、甲基苄肼。每日分次用药较好,L-门冬酰胺酶。从药物毒性方面考虑联合用药使用非抗癌药以加强抗癌药效力抗癌药物治疗原则通过抗肿瘤药物体外药敏试验实现化疗药物个体化目前,肿瘤化疗方案得选择原则:与抗菌药敏比较,抗肿瘤药物药敏试验更有必要抗肿瘤药物药敏试验研究得状况研究内容和技术路线Chemosensitivetestsystem(Tecia)Example:OvarianCancer妇科肿瘤临床标本得TECIA药敏试验结果IR30-50%优点:抗癌药物抗药性一、药物转运或摄取过程障碍二、药物活化障碍６-MPThio-IMPThio-IDPThio-ITPRNAHGPRTThio-XMP6-TGThio-GMPThio-GDPThio-GTPRNAHGPRTThio-dGDPThio-dGTPDNACTX磷酰胺氮芥肝微粒体酶5-FUFdUMPTPUK?TK?(复杂)三、药物在细胞内得存留及灭活四、靶酶量上增加及基因扩增五、受体或靶酶得改变六、交替代谢途径增加七、受损DNA得切除修复八、多药抗药性(MDR)和肿瘤细胞得凋亡抗性ReversalofTumorMultidrugResistanceResistancetochemotherapeuticagentsremainsamajorobstacletoefficientcancertherapyMDRinducedbyseveralcausesABC转运泵得结构与功能ABCB1在调节细胞凋亡中作用Conventionalchemotherapeuticdrugs一、二氢叶酸还原酶抑制剂二、胸苷酸合成酶抑制剂三、嘌呤核苷酸合成抑制剂四、核糖核苷酸还原酶抑制剂五、DNA多聚酶抑制剂甲氨喋呤及其同系物甲氨喋呤MTX美素生氨喋呤(白血