本章要求：1.掌握生物利用度、绝对生物利用度、相对生物利用度及生物等效性的概念；掌握生物利用度的计算方法。2.熟悉生物利用度的实验设计。3.了解其余内容。一、生物利用度(bioavailability，BA)概念绝对生物利用度(absolutebioavailability)相对生物利用度（ＲelativeBioavalability)若给药剂量不同，则应进行剂量标准化后再进行比较。研究生物利用度的意义什么情况下需做生物利用度二、生物利用度的研究方法1.血药浓度法例：某药口服其溶液剂及片剂后，各时间点的血药浓度(单位：µg/ml)如下，求Fr。t(hr)23456C(µg/ml)3.602.000.990.700.30lgC0.15560.13010.09950.08450.0477线性回归:lgC=-0.26143×t+2.081r=-0.9940K=-2.303×(-0.26143)=0.602(hr-1)2.尿药浓度法例：呋喃妥英片：受试者空腹过夜后于早上服药，按0～2、2～4、4～6、6～8、8～12小时与12～24小时收集尿液，各期尿样分析结果为：如果药物具有药理效应，其效应强度又可分成等级数值，并有仪器可用来直接测量（如直接测量瞳孔大小、测眼内压、血压、体温等）可以考虑用药理效应法来测生物利用度。药理效应法一般是通过实验，将观察到的药理效应强度画出剂量-效应曲线，将剂量转换成相应的生物相药浓度，以生物相药浓度对时间作图，比较试验制剂与参比制剂的曲线，估算生物利用度。三种方法中使用最多的、最普遍的是血药浓度法；尿药浓度法天热时样品不易保存;药理效应法需要其效应强度能分等级，并可用仪器直接测量。三、生物利用度的实验设计理化性质：稳定性、溶解性、溶解度、紫外吸收等体内过程药动学特征：Ka、k、t1/2、Tp、Cmax确定取样时间及给药间隔样品分析方法：HPLC、GC、放射免疫法（RIA）、紫外分光光度法...设计生物利用度试验一般在健康正常人中进行，也可用实验动物。用实验动物研究生物利用度时，以狗、猴、猪较为接近人的消化道生理情况；大白鼠、小白鼠均不适用（体型太小，给药困难、对完整剂型无法进行）；家兔也不适用，其消化道生理与人类相差较大，胃排空太慢。所以应根据所研究的药物的特性，尽量选择吸收、分布、代谢和排泄与人接近的动物。志愿者的生物利用度数据最为可靠，但志愿者必须作严格的健康检查，要求体内各主要脏器功能正常，对年龄、性别和体重也有规定。1）年龄、性别、体重2）例数3）采样次数标准参比制剂试验方法剂量的确定以临床用剂量为准。研究条件测定方法血药浓度法、尿药浓度法、药理效应法。影响药物吸收、分布、代谢和排泄的各种因素都可影响生物利用度。如药物在胃肠道分解；肝脏的首过作用；年龄；疾病；种族等。多剂量给药，通常是待体内血药浓度达稳态后，在一个给药间隔内取样，按单剂量给药处理，此时C0≠0，C0=C稳态。因是在一个给药间隔内取样，所以没有Ct/K这一项，直接用梯形法即可求出AUC。五、缓释控释制剂的生物利用度研究1.单剂量试验2.多剂量和稳态研究受试制剂采用拟订的用药剂量与方案。每日给药一次的制剂应禁食过夜（空腹10小时后）服药，服药后继续禁食2小时；每日服用二次的制剂，早晨一次服药应在禁食过夜后服用，服药后继续禁食2小时，晚上一次应在餐后2小时服药，每次用150～200ml水送服。连续给药，在达到稳态后的最后一次给药前，应至少连续测定三次谷浓度，以证明受试者血药浓度是否达到稳态。连续三次谷浓度的采样时间应固定在每天的同一时间，一般为每天早晨给药前。达稳态后，在一个给药间隔内采足够的血样，使能充分表达生物利用度参数，测定血药浓度，进行参数计算与数据分析，并计算各个受试者血药浓度的波动度（DF）。3.高脂饮食影响试验受试者随机分成六组，每个受试者都受到3种食物/药物形式的处理：A、空腹服用受试制剂；B、高脂饮食+受试制剂；C、高脂饮食+参比制剂。给药时受试者至少禁食10小时，食用高脂早餐，然后立即用250ml水送服受试药品，空腹组及其它试验要求同普通制剂的生物利用度试验。六、生物等效性与生物等效性评价方法药剂等效性：相同剂量的同一药物制成同一剂型，其质量指标符合同一规定标准时所具有的质量性质。药剂等效性是药物制剂生产、流通与使用时的最低质量要求。生物等效性：是指药物制剂的临床疗效、不良反应与毒性的一致性。即同一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异。它是通过相对生物利用度研究，评价同种药物不同制剂内在质量是否相等。目前科学界已公认，用生物等效性来评价制剂的治疗等效是最合适的标准。生物等效性是药政管理部门批准新药的重要依据。生物等效性评价方