人体生物利用度和生物等效性研究的设计FDA关于生物等效的规定SFDA关于生物等效的规定PK基础参数PK基础参数速释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计控、缓释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计大家有疑问的，可以询问和交流可能出现的其它设计方案在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多周期试验设计。在试验药物的半衰期过长时，应该进行平行试验设计。受试者的数目SFDA指导原则：18-24例根据统计学的把握度进行计算交叉试验设计时的把握度平行试验设计时的把握度如果试验药物是前药怎么办？原则上以原药为基础进行等效性研究。在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。如何确定标准参比药物？原则上以原生产厂家的同类产品为标准参比药物。以市场上公认的主导产品为标准参比药物。SNF片剂的生物等效性研究受试者入组情况本研究根据受试者入选、排除标准从51名志愿者中筛选出24名受试者参加本研究。所有受试者均完成了本研究的全部过程，无中途退出者。研究设计采用开放、随机分组、二组服用不同产地SNF单剂量50mg片剂的交叉试验设计进行本项生物等效性研究。Concentration-timecurveofSNFinplasma(n=24)Concentration-timecurveofM1inplasma(n=24)单剂给药交叉试验设计单剂给药平行试验设计多剂给药平行试验设计生物等效性研究的讨论1对于大多数药物来说，在两种剂型之间，剂量差异在20％时将不会具有临床意义。——Westlake,1970􀀂单剂给药、双交叉设计􀀂AUC和Cmax的几何均值比值（GMR）和/或90%置信区间􀀂等效性接受标准80–125%(lognormal)􀀂假阳性（Consumerrisk）：5%非复杂药物的等效标准各注册当局生物等效性评定标准引用文献：SimpleexpansionoftheregulatorylimitsmayleadtoacceptanceofBEfordrugproductswithmeanratiosforCmaxexceeding125%.ThispossibilitywasdiscussedbyHaucketal..Theauthorsreportedthatwideningtheconfidencelimitsto70-143%couldallowacceptanceofCmaxratiosof128%.Adifferenceofthismagnitudeinthepointestimatemaynotbeacceptableformanydrugs.Thispossibility,however,maybeeliminatedbyplacinganadditionalregulatoryconstraintonthepointestimateforCmax,whichwouldaccompanyanyexpandedlimitsoftheconfidenceinterval.W.W.Hauck,A.Parekh,L.J.Lesko,M.-L.Chen,andR.L.Williams.Limitsof80-125%forAUCand70-143%forCmax.Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.39:350-355(2001).样本量计算软件C:\ProgramFiles\nQueryAdvisor7.0\nQuery70.exeAdvisor7.0\nQuery70.exe通用定义Within-subjectvariability≥30%在FDA申报BE的药物中约10%符合高变异药物的标准这其中变异的70%来自药物处置的贡献余下的30%来自制剂、研究执行、异常的受试者对高变异药物BE分析，FDA正在评估scaledaverageBEapproach􀀁普通的BE标准适用于所有速释、非复杂药物􀀁但它对高变异药物来说，难度非常大􀀁只有入选不合理的大样本受试者时才是可行的即使对照药自己与自己比也可能通不过BE标准􀀁与剂型相关的因素崩解溶出渗透性不同比值和变异时等效性接受率（n=24simulations）􀀁当变异增加时满足BE的几率快速下降􀀁对高变异药物来说，由于90%CI的宽度超过接受标准，无法宣称相似产品生物等效有争议的并需要解决的问题涉及高变异药物BE评估时的方法一般来说，稳态下的参数个体内差异通常小于单剂给药时的变异，