药理学第四十一章抗恶性肿瘤药第一节抗恶性肿瘤药得药理学基础分类一、根据化学结构和来源1、影响核酸生物合成得药物(抗代谢药)a、阻止嘧啶核苷酸形成氟尿嘧啶(5-FU)b、阻止嘌呤核苷酸形成巯嘌呤(6-MP)c、阻止二氢叶酸还原酶甲氨蝶呤(MTX)d、阻止DNA多聚酶阿糖胞苷(Ara-C)e、阻止核苷酸还原酶羟基脲(HU)4、影响蛋白质合成与功能抑制微管蛋白活性:长春碱类,紫杉醇干扰核蛋白体功能:三尖杉酯碱影响氨基酸供应:L—门冬酰胺酶三、根据药物对细胞周期得作用分两类:细胞增殖周期动力学12肿瘤化疗主要存在两大障碍:抗恶性肿瘤药主要不良反应1、近期毒性(1)共有反应•骨髓抑制:除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶•消化道反应:恶心、呕吐•脱发(2)特有反应•心脏毒性:柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱•呼吸系统毒性:博来霉素、白消安、CTX•肝脏毒性:MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类•肾和膀胱毒性:CTX、顺铂•神经毒性:长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶•过敏反应:博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇2、远期毒性•第二原发性恶性肿瘤•不育和致畸抗恶性肿瘤药得耐药性联合应用得原则从细胞增殖动力学考虑招募作用:CCSA和CCNSA序贯疗法同步化作用从药物作用机制考虑联合应用作用于不同生化环节得药物,可使疗效提高从药物毒性考虑减少毒性得重叠降低药物得毒性(甲酰四氢叶酸钙+甲氨蝶呤)从药物得抗瘤谱考虑第二节常用抗恶性肿瘤药物一、影响核酸生物合成得药物(抗代谢药)1、二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤(methotrexate):儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤;同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。2、胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶(fluorouracil):消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。3、嘌呤核苷酸合成抑制剂巯嘌呤(mercaptopurine):儿童急淋(维持治疗)、绒癌。4、核苷酸还原酶抑制剂羟基脲(hydroxycarbamide):慢粒;同步化(G1期)。5、DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷(cytaraabine):急非淋(急粒、单核细胞白血病)。二、影响DNA结构与功能得药物1、烷化剂•特点:化学性质高度活泼,具有一或两个烷基。•作用机制:与DNA或蛋白质分子中亲核基团(氨基、羧基、羟基、磷酸基)起烷化反应®交叉联结或脱嘌呤®DNA链断裂或复制时碱基配对错码®DNA结构和功能损害/细胞死亡分类及代表药(1)氮芥类氮芥(chlormethine,HN2):恶性淋巴瘤;高效、速效。环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX):P450醛磷酰胺®磷酰胺氮芥;广谱;恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤;免疫抑制;丙烯醛®化学性膀胱炎。(2)乙撑亚胺类塞替哌(Thiotepa,TSPA):较广谱;乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌;局部刺激性小,可注射和腔内给药。(3)甲烷磺酸酯类白消安(busulfan;马利兰,myleran):慢粒、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症;久用可致肺纤维化(马利兰肺)、闭经、睾丸萎缩。(4)亚硝脲类卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine):脂溶性高,易透过BBB;脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。2、破坏DNA得抗生素类•博来霉素(bleomycin):含多种糖肽得复合抗生素;G2和M期;在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂®复制受阻;鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌;肺间质纤维化。•丝裂霉素(mitomycin):含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团,具有烷化作用(与DNA双链交叉联结,抑制其复制;使DNA断裂);广谱;消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。