会计学肿瘤严重威胁人类健康，其发病率有逐年上升的趋势。目前治疗方法主要有手术切除、放疗、化疗、生物治疗和内分泌治疗。发展方向：针对肿瘤相关信号途径的靶向治疗更具有发展前景。细胞增殖、凋亡信号途径与肿瘤的发生及其靶向治疗肿瘤的发生与细胞增殖和凋亡密切相关，细胞增殖和细胞凋亡是两个相反的生理过程，在正常情况下，两者都有严密的调控机制，以保证胚胎发育、个体成长及成体中新生的细胞替代衰老、死亡的细胞。在胚胎发育及个体成长阶段，细胞增殖占优势；在成体中，细胞增殖与细胞死亡达成平衡，这一平衡的破坏可导致肿瘤或其他细胞增生性疾病的发生。一、细胞增殖信号通路与肿瘤发生及其治疗（一）细胞增殖的概念（二）细胞增殖信号通路与肿瘤发生及其治疗细胞膜上的这些受体分子包括表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）等。在肿瘤组织中，由于其自身基因的突变或相应生长因子的刺激，它们常常处于持续激活状态。从而导致下游增殖信号途径的持续激活。与肿瘤发生有关的生长因子受体下游信号途径主要有：PI3K/Akt和Ras/MAPK途径。/1.PI3K/Akt信号通路细胞内PIP3的水平除了受PI3K控制外，同时也受PTEN（phosphatasewithtensinhomology）控制。PTEN可将PIP3转化成PIP2，负性调节PI3K/Akt信号途径，PTEN是一肿瘤抑制基因，在多种肿瘤中发生突变。PIP3募集Akt（蛋白激酶B）到细胞膜内表面，然后Akt在Thr308和Ser473被PDK1、PDK2或PKC磷酸化而激活。Akt本身也是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是一细胞内的重要信号蛋白质分子，Akt通过使BAD,FKHR(forkheadtranscriptionfactors)和caspase9磷酸化????而使它们失活，从而抑制凋亡、促进生存。此外，Akt也可上调NF-κB、激活MDM2，而促生存、抑制凋亡。除了调节抗凋亡信号途径外，Akt通过抑制GSK3β（糖元合成酶激酶3β）而直接促进细胞增生。Akt通过mTOR信号途径促进细胞体积增大。肿瘤组织中PTEN活性的降低和Akt活性的增加与恶性程度增加和病人生存降低相关。虽然Akt对细胞生存和增生起着重要的促进作用，但单一的Akt激活是不足以诱导肿瘤发生的，只能诱导细胞生存和组织增生。只有当Ras和Akt等多条信号通路同时激活时，才能诱导肿瘤的发生。2.Ras/MAPK信号通路当Raf分子上的酪氨酸残基被Src激酶或PKC磷酸化时，Raf被激活。Raf的下游分子是MAPK，其中最为突出重要的是MEK-1和MEK-2，它们被Raf磷酸化而激活，随后它们又磷酸化激活下游分子ERK-1和ERK-2，磷酸化的ERK-1和ERK-2转位到细胞核，激活许多核内靶分子。ERK可激活很多靶分子，包括topoisomeraseII-α和p90RSK，p90RSK是一丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可磷酸化激活很多转录因子如CREB（cAMP反应元件结合蛋白）、ER-α、Iκ-B/NF-κB和c-Fos等。这些转录因子可启动多种癌基因的转录，促进细胞周期、细胞增殖、新生血管生成、抗凋亡。3.靶向PI3K/Akt和Ras/MAPK通路的肿瘤治疗单克隆抗体/小分子激酶抑制剂细胞生存信号抑制剂Tipifarnib和lonafarnib是法尼基转移酶抑制剂，抑制Ras法尼基化，导致Ras/MAPK信号通路的抑制。Bortezomib是蛋白酶体抑制剂，可抑制NF-kB的活性，与lonafarnib联合，可导致p-Akt水平的下调。Wnt是一分泌型糖蛋白家族，激活信号传导，稳定β-catenin（连环蛋白）。Wnt/β-catenin信号通路失调导致许多靶基因（c-myc,cyclinD1、metalloproteinases和VEGF）持续转录，细胞增生和肿瘤发生。Wnt/β-catenin信号通路/在没有Wnt刺激时，β-catenin的丝氨酸/苏氨酸残基被Casein激酶和GSK-3β磷酸化，支架蛋白Axin和APC促进β-catenin与激酶的相互作用，这些蛋白质分子形成β-catenin降解复合物，使磷酸化的β-catenin被β-TrCP识别、泛素化、被蛋白酶体降解。此时，Tcf与Groucho相互作用，形成复合物，抑制Wnt靶基因的转录。当有Wnt刺激时，诱导Dsh磷酸化，GSK-3β活性降低，抑制β-catenin磷酸化和降解，使β-catenin在细胞质内积累，转位到核内，与Tcf结合，解除其转录抑制作用，激活靶基因转录。肿瘤中Wnt信号通路分子常有遗传的、后生的异常表达变化，针对此信号通路的治疗策略将是阻止β-catenin-Tcf复合物的形成，抑制Wnt靶基