抑郁症与信号转导目前研究显示抑郁症在神经细胞信号转导分子水平也存在异常。神经细胞受体后信号转导过程是近年研究的焦点，信号转导系统是信息自细胞外进入细胞内产生生物效应的共同通路，也是许多药物的作用靶点。近年研究使人们逐渐认识到抑郁症在神经细胞信号转导分子水平也存在异常，从而提出抗抑郁药的信号转导机制。这一假说的提出使我们从新的角度去了解抑郁症发病机制，从而使得细胞信号转导在中医药的研究中初露端倪。接下来我们从信号转导角度来探讨抑郁症的发病机制，并对中药抗抑郁作用的研究进行初步探讨。1抑郁症与信号转导由于与抑郁发生相关的受体多与G蛋白相偶联发挥作用，因此G蛋白偶联转导通路足抑郁症研究的主要信号转导通路。目前研究较多的为腺苷酸环化酶系(AC-cAMP通路)、磷脂酰肌醇系统(PI-Caz+通路)。G蛋白是在细胞内信号传导途径中起着重要作用的GTP结合蛋白，刺激性G蛋白(C,s)和抑制性G蛋白(Gi)分别激活、抑制腺苷酸环化酶(AC)，通过“受体一G蛋白一AC一环磷酸腺苷(cAMP)”途径转导信号，在cAMP系统中起作用；Cp、Go分别促进、抑制磷脂酰肌醇(PI)的水解，经“受体一G蛋白一磷酸脂肪酶C(PLC)一蛋白激酶C(PKC)(或离子通道)”途径转导信号，在PI系统中发挥作用。细胞外的信号由此通过胞内效应分子和酶级联反应被放大。因此，G蛋白是胞外信号向胞内传递的关键中介体。1.1cAMP通路的研究目前研究提示抑郁症存在cAMP系统活性的降低，而抗抑郁药治疗可使受体后细胞中cAMP通路上调。有报道利用慢性利血平化复制抑郁大鼠模型，抑郁大鼠脑皮层cAMP浓度明显低于正常对照组。还有研究表明抗抑郁治疗后边缘脑颗粒区cAMP依赖的PKA上调。另有报道称，cAMP对突触发生及其功能起关键作用，cAMP传导的信号在突触细胞的动态重组中起作用，由此影响突触发生而起到神经保护作用。1.2PI通路的研究PKC是PI信号传导通路的中的蛋白激酶，是PI通路的重要组成部分。研究显示PKC与情感障碍的发病机制有关。Pandey等报道抑郁患者血小板的PKC含量增加，因而提出抑郁症的发病机制与PKC调节的信号传导相关。但也有相反结论。国内许晶等的动物实验提示，抑郁大鼠脑皮层PKCB11蛋白表达减弱，提示应激诱导的抑郁模型可能与PI—Ca2+系统功能下降有关。目前关于PKC在抑郁症病因中的改变结论还不一致，可能是由于PKC在抑郁症中的变化所涉及的具体环节不同以及PKC存在多种异构体相关。1.3转录因子CREB的研究cAMP反应元件结合蛋白(CREB)是转录调节因子，许多由cAMP信号转导通路调节的靶基因都是通过CREB及其磷酸化介导，并最终调控基因如BDNF、TrkB、c-fos、bel--2等的转录。CREB是抗抑郁研究的新热点。Koch等对20名抑郁患者在药物治疗或心理治疗前后进行测定，显示经过治疗后，有效者CREB磷酸化显著增加，首次提出P—CREB可能是抗抑郁治疗反应的外周生物学标志心1。YamadaS等也报道，对抑郁病人未用药者尸检后取眶额皮层，免疫印记结果显示抑郁病人的磷酸化CREB降低。神经解剖学研究结果显示在脑皮层和边缘脑区，包括海马、杏仁核和下丘脑有CERB磷酸化及CRE介导的基因转录的改变131。ThomeJ等为了直接研究抗抑郁药对CREB介导的基因转录的调节，把具有CRE-IacZ受体基因的转基冈鼠作为实验对象，应用了几种抗抑郁药，包括NE选择性再摄取抑制剂、5_HT再摄取抑制剂及单氨氧化酶抑制剂。结果发现，在大脑皮层、海马、纹状体和下丘脑等几个脑区，CREB介导的基因转录以及CREB的磷酸化明显增加。表明抗抑郁药的慢性治疗诱导CREB介导的基因转录及CREB的磷酸化，从而进一步阐明了抗抑郁药物治疗作用的分子机制H1。1.4神经营养因子随着对人脑可塑性潜力的认识，对于抑郁症与神经系统的结构与功能可塑性有关的研究逐渐受到重视，神经营养因子(NeurotrophicFactors，NTFs)是一组对神经组织起特殊营养作用的蛋白质。其中研究较多的是脑源性神经营养因子(BDNF)。动物研究已经证明，反复应激减少海马BDNFmRNA的表达；相反，在强迫游泳实验中，中脑输注BDNF可缓解其行为抑郁症状。其结果表明在应激诱导BDNF表达下降与抑郁样行为间可能存在某种联系。近来研究发现，BDNF输入双侧海马齿状回在抑郁症行为模型(习惯性无助和强迫性游泳)中都表现出抗抑郁药样的作用，表明BDNF有助于抗抑郁药的治疗畸1。Nibuya等则报道，长期给予抗抑郁药物可提高额叶皮层、海马等部位BDNF及其受体41TrkB的表达：BDNF表达增加的结果之一是海马神经元生成。这种神经发生有助于改善学习记忆能力，使抑郁病人的认知功能好转