１?论８２著?Ａｇｓ２１，ｏ９Ｎ．ｕｕｔ０１Ｖ１，ｏ２．２米格列奈钙的合成金俊华，杨；，ｔｉ－－ｆ包存刚余以兵曹正谦张奎（１中国矿业大学化工学院，江苏苏州２１１；２江苏恩华赛德药业有限责任公司，江苏徐州２１０）２６ｌ２０７【要】摘目的米格列奈钙的合成。方法以苄基琥珀酸为起始原料，（）１苯乙胺拆分得到（）２苄基琥珀酸，乙酸酐反应制备成酸酐，经Ｒ－?Ｓ??和与顺式全氢化异吲哚缩合，最后和氯化钙反应得米格列奈钙。结果以苄基琥珀酸计反应的总收率为１．１％。结论该路线操作简单，反应４奈件温和，适合工业化生产。【键词】米格列奈钙；顺式全氢化异吲哚；合成关中图分类号：Ｒ１．９４１文献标识码：Ｂ文章编号：１７－１４（０１２０８－２６１８９２１）２―１２０Ｓｎｈｓｆｔ１ｉｅＣｌｉｍｙｔｅｉｏｉｉｄａｃｓＭｉｇｎｕｂｎ￣ｎＪＮＪｎｈａｌＹＧＹｎ１ｎＢＡＯＣｕｎｇａｇ２ＹＵ确一ｉｇ２ＣＩｕ．ｕｌＡＮ＿ｏｇ．ｉ２－ｎＡＯＺｅｇｑａ２Ｚｈｎ－ｉｎＨＡＮＧＫｕｉｉｇ２，，，，，ｆＣｅｉｌｎｉｅｉ，ｈｍｎｖｒｔｆｎｎｎＴｃｎｌｙＳｚｏ２１１，ｈｎ，ｌｈｍｃＥｇｎｒｇＣｈＵｉｓｙｏＭｉｇａｄｅｈｏｏ，ｕｈｕ２１６Ｃｉ＂ａｅｎｅｉｉｇａ２ＪａｇｕＮｈ．ｈｄＰａｍａｅｔａｏｐｒｔｎＸｕｈｕ２１０，ｈｎ）ｉｎｓｗａＴａｈｒｃｕｉｌｒｏａｉ．ｚｏ２０７ＣｉａｃＣｏ【ｂｔｃＡｓａｔｂｅｔｅＴｎｅｉＭｉｇｎｅａｉＭｅｈｄｅｚｌｃｉｉａｉａｅｔｔｇｔａｓｌ（）－ｅｙｅｙａｉｅｏｉ（）ｒ］０ｊｃｖｏｓｔｓｔｌｉｌｕｉｙｈｓｉｉｄＣｃｍ．ｔｏｓＢｎｙｕｃｃｃｔａｉｅｌｐｉｙＲ－ｐｎｌｈｌｎｖＳ－ｓｎｄｓｓｒｎｍａｒ，ｔｈｉｂ１ｈｔｍｔｇｅ２ｂｎｙｓｃｉｉａｉｎｅｙｒｔｒｐｒＳ一－ｅｚｌｕｃｉｃｄａｈｄｉｅｗｉｏｄｎｅｔｉ－ｅａｙｒｉｉｄｌｅａｄｔｅａｃｕｓｌ－ｅｚｌｃｎｃｃｄａｄｉｄｈｄａｅｔｐｅａｅ（）ｂｎｙｓｃｉｃｉｎｙｒｈｃｃｎｅｓｄｗｉｃｈｘｈｄｏｓｎｏｉｎｎｃｌｉｍａｕｔｏ２ｎａｄｈｈｓｏｎｈｔｆｒｔｎＲｓｌｔｔｌｉｌｆｔｌｉｅＣａｉｍｓｌ．％．ｎｌｓｏｓＴｉｅｓｌｎｐｌｅｙｔｅｉｐｏｅｓｓｒｙｔａｅｆｒｅｉｔｏｍａｉ．ｅｕｔＡａｙｅｄｏｉｉｄｌｕｗａ１ｏｓｏＭｉｇｎｃ４Ｃｏｃｕｉｎｈｓａｉｍａｉｕａｄｓｎｈｔｒｃｓｉｗｏｔｈｖｔｒｌｙｔｃｈｏｕｈｐｏｍａｕａｔｒ．ｎｆｃｕｅＩｅｏｄＪＭｉｇｎｄｌｕ；ｉｈｘｈｄｏｏｄｌｅＳｔｓＫｙｒｓｔｌｉｃｃｍＣｓｅａｙｒｉｉｏｎ；ｙｈｉｗｉｉｅａｉ－ｓｎｉｎｅｓ米格列奈（ｔｌｉ）是由日本桔生制药公司研制，于２０年３ｍｉｇｎｅｉｉｄ０４月首次在日本上市。米格列奈是继瑞格列奈、那格列奈后第三个美格列脲类药物，用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。与传统的糖尿病治疗药物相比具有起效更快、半衰期短、疗效更强等优点】，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低。根据文献报道，米格列奈钙主要有以下两种合成方法：①丁二酸二乙酯与苯甲醛经Ｓｏｂ缩合、水解、脱水成酸酐，与顺式全氢化异ｔｂｅ吲哚缩合后还原得到消旋酸，再经拆分、成盐等得到米格列奈钙【。３Ｈ《ｚ、：／～＾该方法首步缩合反应杂质多，产物难以分离提纯，最后拆分收率也较低。②丁二酸二乙酯与苯甲醛经Ｓｏｂ缩合、还原、拆分，用对硝基ｔｂｅ苯酚和二环己基碳二亚胺活化，成盐得到米格列奈钙。该反应用到Ｊ对硝基苯酚和二环己基碳二亚胺两种昂贵的试剂，生产成本比较高，而且要用到柱层析，不适合工业化生产。．瓣｝；ｌ一结合上述两条合成路线，以容易采购的（Ｒ，Ｓ苄基琥珀酸为）．起始原料，经（）一．乙胺拆分得到（）一基琥珀酸，在乙酸酐Ｒ１苯Ｓ苄作用下生成（）．Ｓ苄基琥珀酸酐，和顺式全氢化异吲哚缩合得到米格列奈酸，最后和氯化钙的水溶液成盐制得米格列奈钙。此方法反应条件温和，操作简单，适合工业化生产。合成路线见下图（）：图１｝ｍｎｍ?０｛图１米格列奈钙合成路线１．（）一．１Ｓ苄基琥珀酸（）的合成２３将无水乙醇２０ｍ、（１苯乙胺（１ｇ．ｍｏ）和（５０ＬＲ）．－１７，Ｏ６１９Ｒ，１实验部分１．１主要仪器与试剂Ｒ一型熔点仪（Ｙ１天津市分析仪器厂，温度计未经校正）；ＢＵＥＶ５０ＲＫＲＡ－０型核磁共振仪（士Ｂｕｅ瑞ｒｋｒ，ＤＯｄ为溶剂，公司ＭＳ―６Ｔ为内标）；ＡＩＥＴ１０Ｌ／质谱仪（ＭＳＧＬＮ１０ＣＭＳ美国Ａｉｎ公司）；ｇｅｔｌＳ苄基琥珀酸（０ｇ．８ｏ）投入５Ｌ）．１０，０４ｍ１反应瓶中，开启搅拌，加热至回流０５ｈ．。冷却降温，过滤，再用２０无水乙醇重结晶得２０ｍＬ白色固体９．ｇ７７。将所得白色固