生物制药工艺学生物制药工艺学1绪论第一章绪论第一章绪论第一章绪论第一章绪论2微生物代谢产物生物合成与调控2.1.1初级代谢产物及其特点2.1.2次级代谢产物及其特点2.1.3初级代谢产物与次级代谢产物的关系2.2次级代谢产物的构建单位与合成途径2.2次级代谢产物的构建单位与合成途径2.2次级代谢产物的构建单位与合成途径2.2次级代谢产物的构建单位与合成途径2.2次级代谢产物的构建单位与合成途径2.2次级代谢产物的构建单位与合成途径2.2次级代谢产物的构建单位与合成途径2.2次级代谢产物的构建单位与合成途径2.2次级代谢产物的构建单位与合成途径2.2次级代谢产物的构建单位与合成途径2.3.1构建单位的合成次级代谢产物的合成首先是要合成各个构建单位，构建单位就好比盖高楼大厦的砖、瓦、门、窗，有了这些基本材料才能盖出各式各样的大厦。同样，有了生物合成的各种构建单位，才能合成种类繁多的次级代谢产物。2.3.2构建单位的连接构建单位合成后，在合成酶、连接酶、脱水酶、氨基转移酶等酶的作用下相互连接，形成次级代谢产物的基本框架。书中P24对青霉素、阿维菌素和链霉素的合成途径进行了简单介绍。2.3.3母核合成后的修饰次级代谢产物是以初级代谢产物或其中间代谢产物为原料合成的，不同的构建单位合成后的母核结构类型和生物活性也不同。一般次级代谢产物的母核结构合成后，往往还不具有生物活性，还要经过后修饰过程才能产生具有生物活性的代谢产物，这些后修饰的过程包括：氨基化、甲基化、酰基化、羟基化等。书中P24图2-28由6-脱氧红霉内酯经过后修饰合成红霉素A的过程。微生物的生命活动是通过各种代谢途径组成的网络相互协调来维持的，每一条代谢途径都是由一系列连续的酶促反应构成。微生物能严格控制代谢活动，使之有序地运行，并能快速适应环境，最经济地利用环境中的营养物。微生物对次级代谢活动的调控主要有两种代谢调节方式：一种是酶合成的调节，即调节酶的合成量，这是一种“粗调”；另一种是酶活力调节，即调节已有酶的活力，这是一种“细调”2.4.1酶合成的诱导调节在底物或底物的结构类似物的诱导下产生2.4.2反馈调节（一）自身代谢产物的反馈调节（二）前体物的反馈调节（三）支路产物的反馈调节2.4.3磷酸盐调节在抗生素等多种次级代谢产物合成中，高浓度磷酸盐表现出较强的抑制作用，称为磷酸盐调节2.4.3磷酸盐调节在抗生素等多种次级代谢产物合成中，高浓度磷酸盐表现出较强的抑制作用，称为磷酸盐调节。调节机制一般可能有以下几个方面：（1）磷酸盐促进初级代谢，抑制菌体的次级代谢；(2)磷酸盐抑制次级代谢产物前体的生物合成；（3）磷酸盐抑制磷酸酯酶的活性；（4）ATP的调节作用；（5）磷酸盐对次级代谢产物合成酶的调节；（6）磷酸盐调控的分子机制——一般认为作用在基因的转录水平上2.4.4碳分解产物调节（一）碳源对次级代谢产物生物合成的调节碳分解产物的调节作用是指易被菌体迅速利用的碳源及其降解产物对其他代谢途径酶的调节；（二）碳分解产物调节的分子机制书中P31图2-31吩噁嗪酮合成酶参与的放线菌素生物合成图2-32吩噁嗪酮合成酶mRNA水平的Northern-blotting分析2.4.5氮分解产物调节在抗生素的生物合成中，当发酵培养基中存在多种氮源时，微生物总是先利用简单的氮源，然后再分解利用复杂的氮源；并且当这些简单的氮源（如NH4+，氨基酸）浓度高时，几乎不合成抗生素，只有在较低的浓度时，抗生素才开始合成。——铵离子阻遏作用或氮阻遏能够被快速利用的氮源（如铵盐、硝酸盐、某些氨基酸）对许多种次级代谢产物的生物合成有强烈的调节作用——氮分解产物调节作用2.4.5氮分解产物调节（一）阻遏次级代谢产物生物合成酶的合成（二）调节初级代谢进而影响次级代谢产物的合成2.4.6菌体生长速率的调节菌体的生长速率是控制次级代谢的重要因素。次级代谢产物受菌体生长速率调节，在生长期次级代谢产物合成酶收到阻抑作用，次级代谢产物不被合成。较低的菌体生长速率和缺乏某一特定营养时，有利于次级代谢产物的合成。书中P33表2-9菌体生长期中受阻抑的抗生素合成酶2.4.7化学调节因子的调节化学调节因子是微生物自身产生的小分子调节物如A因子，B因子等。化学调节因子对次级代谢产物的生物合成起着重要的调节作用，书中P33图2-34A因子的化学结构及其产生的遗传基础。2.4.8控制次级代谢产物生物合成的因素控制次级代谢产物生物合成即控制影响次级代谢产物生物合成的因素。为了提高次级代谢产物合成量，要加强诱导，并解除自身代谢产物的反馈调节，解除前体自身的反馈调节，解除支路产物的反馈调节，解除磷酸盐调节，解除碳（氮）分解产物调节，控制菌体生长速率等控制的方法可以从遗传和环境两方面考虑。2.2次