第一章生物药物概论IntroductionofBiopharmaceutics3．中国的三大药源：生物药物Biopharmaceutics生物是奥妙的现代生物药物分四大类：第一节生物药物的研究范围2.近代生物制药发展阶段（RecentBiopharmaceutics）（1）脏器制药与微生物制药时期20世纪20年代：胰岛素、甲状腺素、EAA、EFA、VitC20世纪40年代：青霉素20世纪50年代：皮质激素、垂体激素20世纪60年代：酶制剂、维生素（2）生化制药工业时代60年代后，生物分离工程技术与设备广泛应用。生化产品达600多种。3.现代生物制药阶段（ModernBiopharmaceutics）特点是以基因工程为主导，包括细胞工程、发酵工程、酶工程和组织工程为技术基础。二、《生物制药工艺学》的内容生物制药工艺学Biopharmaceuticalprocess《生物制药工艺学》参考书2．熊宗贵：沈阳药科大学，微生物药物研究《生物技术制药》，高等教育出版社，19993．褚志义：上海医科大学，教授，生物合成药物《生物合成药物学》，化学工业出版社，2000.4．马清钧：军事医学科学院生物工程研究所《生物技术药物》，中国医药科技出版社5．陈代杰：上海医药工业研究院研究员《微生物药物学》，华东理工大学出版社6．王军志：中国药品生物制品检定所副所长《生物技术药物研究开发和质量控制》，科学出版社，2002年杂志1中国抗生素杂志2药物生物技术3生物工程学报4中国生化药物杂志5中国医药工业杂志第二节生物药物的性质与类别(二)、理化特性：1.含量低、杂质多、工艺复杂、收率低、技术要求高；2.组成结构复杂，具严格空间结构，才有生物活性。对多种物理、化学、生物学因素不稳定。3.活性高，有效剂量小，对制品的有效性，安全性要严格要求（包括标准品的制订）。二、生物药物的类别2．生化药物（含海洋药物）（1）氨基酸类药物（2）多肽类药物（3）蛋白质类药物（4）酶类药物（5）辅酶类药物（6）核苷酸与核酸类药物（7）多糖类药物（8）脂类药物2.基因药物（genemedicine）(1)基因治疗(P10页)(2)反义核酸药物(P10页)（三）合成或半合成生物药物第三节生物药物的发展与展望猪胰岛素牛胰岛素赖脯人胰岛素（礼来公司、速效Ins,lispro）门冬胰岛素（诺和诺德公司、速效Ins,aspart）甘精胰岛素(安万特公司、长效Ins,glargine)地特胰岛素(诺和诺德公司、长效Ins）3DStructureofInsulin2.治疗性抗体发展迅猛FDA已批准17种治疗性抗体，在抗肿瘤、治疗风湿性关节炎，防止感染、抗血小板凝集等方面疗效突出。在369种进入临床试验的生物技术药物中有75种是抗体类产品，预计2008年会有17种上市。如抗TNFα嵌合抗体，TNFα-R-Fc融合蛋白。抗体人源化分为（1）嵌合抗体：用人源抗体恒定区替换鼠源抗体恒定区，保留抗体可变区。（2）人源化抗体:可变区中仅CDR（互补决定区）为鼠源，其FR(框架区)及恒定区均来自人源。3.哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加2000年已批准创新生物技术药物：酵母表达产品2种，E.coli表达产品4种，分子量均在3.5KDa~6KDa,表示它表达多肽有优势，而通过动物细胞表达系统22种（包括抗体、酶、凝血因子）如：TNKase(组织纤溶酶原激活剂,t-pA突变体）；EPO（促红细胞生成素)4、RNA干涉（RNAi）RNAinterference，是指在生物体细胞内，dsRNA(双链RNA)引起同源mRNA的特异性降解，因而抑制相应基因表达的过程。一种转录后水平的基因沉默生物体内普遍存在抵御外在感染的重要保护机制siRNA(smallinterferingRNA)：是一种小RNA分子（~21-25核苷酸），由Dicer（RNAaseⅢ家族中对双链RNA具有特异性的酶）加工而成。siRNA是siRISC(RNA-inducedsilencingcomplex,由核酸内切酶、核酸外切酶、解旋酶等构成，作用是对靶mRNA进行识别和切割）的主要成员，激发与之互补的目标mRNA的沉默。RNAi引发的基因沉默机制5、基因治疗剂：DNA疫苗与基因药物发展迅速，将功能基因与表达载体重组，导入人体细胞，使其在体内表达活性蛋白，产生免疫或治疗作用。已研究成功乳腺癌DNA疫苗（可能对病毒性肿瘤均可获得成功），还有黑色瘤基因治疗也取得突破（使病人晚期肿瘤消失），将病人的T-cell分离出来，用肿瘤抗原受体基因改造T-cell，再注入人体，可以对黑色素瘤产生有效清除作用。二、生物活性