对微生物进行培养，生产有用物质的过程就是发酵。采用微生物发酵生产药物就是微生物发酵制药。第一节概述一、微生物发酵制药的发展历史二、微生物发酵制药的研究范围三、微生物发酵药物的分类四、制药微生物2、制药微生物菌种的选育自然选育：在生产过程中，不经过人工诱变处理，根据菌种的自发突变而进行菌种筛选的过程，叫自然选育或自然分离。自然选育的常用方法是单菌落分离，需要反复筛选，确定生产能力比原菌株高的菌种。基本过程：菌种→单孢子或单细胞悬液→适当稀释→琼脂平板分离→挑单个菌落进行生产能力测定→选出优良菌株。3、菌种保存（1）斜面低温保存第二节发酵过程及其优化控制一、发酵制药的基本过程1、生产菌种选育优良菌种应该高产、性能稳定、容易培养。二、发酵工艺条件的优化控制（2）、氮源（3）、无机盐及微量元素生长因子是指微生物生长不可缺少的微量有机物，包括氨基酸、维生素、核苷酸、脂肪酸等。2、培养基的种类按发酵过程中所处位置和作用分为：(1)斜面或平板固体培养基（solidmedium）（2）、种子培养基（seedmedium）种子培养基是供孢子发芽和菌体进一步生长繁殖的培养基，包括摇瓶和一二级种子罐培养基，为液体培养基。作用:使种子扩大培养，增加细胞数目，生长形成强壮、健康和高活性的种子。特点：培养基成分完全，营养丰富，含有容易利用的碳、氮源和无机盐等，但总体浓度高。（3）、发酵培养基(fermentationmedium)发酵培养基是提供微生物进行目标产物的发酵生产的培养基，不仅要满足菌体的生长和繁殖，还要满足菌体合成目标产物，是发酵生产中最关键和最重要的培养基。作用：供菌体生长繁殖和合成大量代谢产物。特点：组成应丰富完整，营养成分浓度和粘度适中。（4）、补料培养基(fedmedium)补料培养基是发酵过程中添加的培养基。作用：稳定工艺条件，延长发酵周期，提高目标产物产量。特点：一般按单一成分配制，在发酵过程中各自独立控制加入，或按一定比例制成复合补料培养基，再加入。3、影响培养基质量的因素（二）、温度对发酵的影响及其控制2、影响发酵温度变化的因素3、温度的控制（三）、pH的影响及其控制3、pH的控制（四）、溶解氧影响与控制溶解氧控制（五）、CO2的影响及其控制2、CO2浓度的控制（六）、补料的作用和控制2、补料控制系统（1）、反馈控制系统由传感器、控制器、驱动器组成。依据溶氧、pH、呼吸熵、排气中CO2分压，代谢产物浓度等指标直接控制。（2）、非反馈控制系统非反馈控制流加系统是不通过固定的反馈控制参数，而通过经验或数学最大优化模型法，得到最优流加操作曲线，从而实现流加控制。（六）、泡沫的影响及其控制2．泡沫控制（1）培养基与工艺调整。调整培养基的成分，少加或缓慢加易起泡的原材料；改变某些物理化学参数，如pH，升高温度，减少通气和降低搅拌速率；改变发酵工艺，如采用分次投料。（2）菌种选育。筛选出不产生流态泡沫的菌种。（3）机械消沫（mechanicaldefoaming）。利用机械强烈振动或压力变化而使泡沫破裂。（4）化学消沫。加入消沫剂(defoamingagent)，降低泡沫的液膜强度和表面黏度，使泡沫破裂。常用的消沫剂有天然油脂类(lipid)、高碳醇脂肪酸(highalcoholfattyacid)和酯类(ester)、聚醚类(polyether)、硅酮类(silicone)。（七）、发酵终点的判断影响发酵终点判断的因素：三、灭菌操作技术（一）、常用灭菌方法与原理2、辐射灭菌3、干热灭菌（4）湿热灭菌5、培养基的过滤除菌有些培养基成分受热容易分解破坏，不能使用蒸汽灭菌，常常采用过滤器除菌。常见的有蔡氏细菌过滤器、烧结玻璃细菌过滤器和纤维素微孔过滤器等。（二）、无菌检查与杂菌控制2、发酵污染杂菌的原因第三节发酵工程生产药物细菌抗菌素：多粘菌素，短杆菌素等植物抗生素：蒜素，番茄素，黄连素C等动物抗生素：溶菌酶，鱼素等。1928年，英国细菌学家Fleming在培养葡萄球菌时，发现污染在培养皿上的一株霉菌，能杀死周围的葡萄球菌。将此霉菌分离后得到的纯菌株，经鉴定为点青霉(Penicilliumnotatum)，将该菌产生的抗生物质命名为青霉素。1940年，FloreyandChain将青霉素制成制品，经临床试验，证明青霉(Penicillin)毒性很小，对金黄色葡萄球菌及其他G+所引起的许多严重疾病确有卓越的疗效。1943年，开始采用通气搅拌深层发酵技术生产青霉素，从此发展了一个新的工业部门——抗生素发酵工业。1944年，WaKsman发现了由链霉菌产生的链霉素，用于治疗细菌，特别是对结核杆菌引起的感染有特效。此后陆续发现了抗G-、G+抗病毒的广谱抗