第五节苯并二氮杂卓类药物的分析第五节苯并二氮杂卓类药物的分析硝西泮氯硝西泮奥沙西泮盐酸氟西泮艾司唑仑阿普唑仑一、结构与性质1、苯并二氮杂卓母核弱碱性,UV2、结构中得环一般比较稳定,但在酸性溶液中可水解,形成相应得二苯甲酮衍生物。大家学习辛苦了，还是要坚持二、鉴别试验(一)化学鉴别1、沉淀反应氯氮卓或阿普唑仑得盐酸溶液遇碘化铋钾成色。氯氮卓ChP(2000)【鉴别】(2)取本品约10mg,加盐酸溶液(9→1000)10ml溶解后,加碘化铋钾试液1滴,即生成橙红色沉淀。阿普唑仑ChP(2000)[鉴别](1)取本品约5mg,加盐酸溶液(9→1000)2ml溶解后,分为两份:一份加硅钨酸试液1滴,即生成白色沉淀;另一份加碘化铋钾试液1滴,即生成橙红色沉淀。2、水解后重氮化—偶合反应水解后成芳伯胺得反应氯氮卓、艾司唑仑、奥沙西泮氯氮卓ChP(2000)[鉴别](1)取本品约10mg,加盐酸溶液(1→2)15ml,缓缓煮沸15分钟,放冷,加亚硝酸钠与碱性β-奈酚。溶液显芳香第一胺类(芳伯胺)得鉴别反应,成橙红色沉淀。(附录Ⅲ)。3、硫酸—荧光反应地西泮ChP(2000)[鉴别](1)取本品约10mg,加硫酸3ml,振摇使溶解,在紫外灯(365nm)下检视,显黄绿色荧光。氯氮卓——黄色艾司唑仑——亮绿色硝西泮——淡蓝色4、分解产物得反应氯(二)UV与IR(三)TLC药物发展快,品种不断增多,TLC方法比较适合。1常用5种,稀硫酸喷雾,紫外灯检视荧光。2酸水解产物得TLC法此类药物有得经酸水解可产生二苯甲酮衍生物。有得不产生,可鉴别。二苯甲酮衍生物对照品得制备:取本类药物25mg,溶于盐酸,置沸水中1h,用氢氧化钠调pH10,氯仿提。水洗,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂。TLC法此类药物溶于甲醇,点样,加点硫酸液。盖上玻璃烘(水解)。滴加氨水,空气吹干。紫外光检测。三、特殊杂质得检查(一)有关物质得检查1、地西泮中有关物质得检查地西泮得原料及片剂中可能引入N-去甲基苯甲二氮卓。TLC高低浓度对比法供试品溶液:取本品,加丙酮100mg/ml溶液,对照品:0、3mg/ml乙酸乙酯:己烷展开。供试品得杂质斑点与主斑点比较不得更深。2、氯氮卓中有关物质得检查USP(24)TLC杂质对照品法;高低浓度对比法分解产物氨基物(2-氨基-5-氯-二苯甲酮)(结构式参考P186图)含量不得超过0、01%,中间体氧化物(7-氯-1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮-4-氧化物)(结构式参考P186图)含量不得超过0、1%。检查方法:加丙酮振摇,取上清,TLC,与对照品比对,斑点不得更大更深。3、氯氮卓中有关物质得反相高效液相色谱法(二)降解产物得检查地西泮注射液分解产生2-甲氨基-5-氯二苯甲酮HPLC主成分自身对照法第六节、含量测定一非水溶液滴定法特别就是对弱碱性药物及其盐得含量测定。由于多为弱减,在水溶液中用标准酸直接滴定没有明显得突跃。而冰醋酸可以使碱性增强。使滴定顺利进行。应用实力之一硫酸盐类药物测定(P191)二元酸,再水溶液中完成二次解离,但在非水溶液中只作一次解离。在冰醋酸溶液中用高氯酸滴定只到硫酸氢盐为止。硫酸阿托品得测定(只举一个例子)阿托品就是碱性较强得一元碱。测定方法:0、5g,称定,加冰醋酸与醋酐各10ml溶解,加结晶紫1-2滴,用高氯酸滴定液(0、1mol/l)至溶液显纯蓝。空白校正。1ml相当于67、68mg得硫酸阿托品。二铈量法就是常用得氧化还原得方法之一,硝苯地平与吩噻嗪类可采用。利用这些药物得还原性,在酸性介质中用硫酸铈滴定。硝苯地平用邻二氮菲指示终点,吩噻嗪类用药物得自身变化指示终点。自身指示终点或电位法、永停法指示终点(一)硝苯地平得测定方法:取本品0、4g,称定,加无水乙醇50ml,微热溶解。加高氯酸溶液,邻二氮菲指示液3滴。用硫酸铈滴定。至橙红色消失。每1ml硫酸铈相当于17、32mg得硝苯地平。(二)吩噻嗪类药物得测定原理:滴定开始,先失去一个电子形成红色自由离子,达到化学计量点时,再失去一个,红色消退。方法:取本品0、2g,称定,加水20ml与稀硫酸10ml溶解,用硫酸铈滴定。至红色消失。每1ml硫酸铈相当于17、77mg。方法:盐酸氯丙嗪片得测定取本品20片,称定,严细,称出适量(相当于盐酸氯丙嗪0、2g),加水20ml与稀硫酸10ml溶解,按上述方法测定。优点:硫酸铈作滴定剂具有高得氧化电位,且为一价还原;不存在对环取代基得副反应,专属性高。本法既可用于原料,亦可用于片剂得测定。(二)钯离子比色法测定方法:盐酸氯丙嗪含量测定:取氯化钯溶液,光比色。优点:钯离子比色法可选择性地用于未被氧化得吩噻嗪类药物得测定。四紫外分