扎托布洛芬的合成设计一．简介布洛芬(ibuprofen，IBu)是临床应用的第一个烷基苯丙酸类非甾体抗炎药，广泛用于消炎、镇痛、解热、抗风湿等。扎托布洛芬(zaltoprofen)是其中一种强效消炎、镇痛药，由日本NipponChemiphar公司开发，1993年在日本首次上市，主要用于治疗疼痛和类风湿关节炎等骨骼肌肉系统病变。因其抗炎效果好，镇痛作用强，副作用小而受到医药界好评。二．药理作用及临床应用布洛芬通过抑制环氧合酶，减少前列腺素的合成而产生镇痛、抗炎作用，通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。其用于治疗痛经的机制，可能是应用其对前列腺素的抑制，使子宫内压下降、宫缩减少的作用。用于治疗痛风，但不能纠正高尿酸血症。此外，布洛芬还对胃、肾组织原型(生理性)环氧合酶有抑制作用[1]。1.镇痛1.镇痛在对222名患者进行的一次随机、双盲、多中心临床研中。以单剂量服用布洛芬400mg或扑热息痛1000mg后的疼痛强度评估为主要疗效评估指标，14天后进行功能障碍和患者整体评估。首次服药后6h，布洛芬组的疼痛强度差异总和显着高于扑热息痛组(P=0．046)。从服药第1天起，布洛芬组的疼痛强度持续降低，且显着低于扑热息痛组(P<0．05)。患者功能障碍评估使用WOMAC方法；WOMAC每一亚评分，如：僵硬(P<0．002)，疼痛(P<0．001)，生理功能指标(P<0．002)，疗效持续2周，布洛芬组显着性优于扑热息痛组。结果可以看出，IPSO研究显示对于治疗骨关节炎疼痛，布洛芬单剂量400mg和多剂量(1200mg／d)治疗14天要比扑热息痛单剂量1000mg~多剂量(3000mg／d)都更加有效。因为布洛芬和扑热息痛有相似的耐受性，该研究显示治疗骨关节炎疼痛，疗程14天，布洛芬的疗效/耐受性比优于扑热息痛[2]。2.抗炎、2.抗炎、抗风湿抗炎布洛芬对类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、髋关节炎、膝关节炎、腰椎综合征、踝关节变形有效[2]。屈桂秋报道，布洛芬缓释药绵能有效减轻牙龈炎症，[3]抑制牙周袋的形成和附着水平的丧失，可作为成人牙周炎的辅助治疗手段。3.治疗婴幼儿急性上呼吸道感染伴高热3.治疗婴幼儿急性上呼吸道感染伴高热高霞对儿科上呼吸道感染高热患儿100例的治疗结果显示，布洛芬混悬液组51例显效28例(54．90％)，有效16例(31．37%)，无效7例(13．73%)，总有效率86．27％。布洛芬起效快，1h后体温明显下降，持续8h退热；还具有抗感染作用，可使机体的炎性反应和抗炎性反应取得平衡，体温恢复正常，且不良反应小。4.治疗新生儿寒冷损伤综合征4.治疗新生儿寒冷损伤综合征新生儿寒冷损伤综合征由低温、感染、饥饿和早产等多种因素引起，主要表现为低体温，皮肤和皮下脂肪变硬、水肿，重者合并多脏器功能损害，病死率高。孙金枝证实，布洛芬治疗新生儿寒冷损伤综合征疗效显着，不良反应少。5.治疗早产儿动脉导管未闭(PDA)5.治疗早产儿动脉导管未闭(PDA)治疗早产儿动脉导管未闭近年来，国内、外使用布洛芬治疗早产儿PDA的试验结果表明，它不影响脑、肠系膜和肾脏血流。沈颖等观察口服布洛芬治疗早产儿PDA的疗效，21例均为超低或极低体重儿，结果总有效率为61.90%，闭管失败8例(38.10%)，发生PDA重新开放3例(23.08%)[6]。[5][4]三.合成路线以邻氯苯乙酮和苯硫酚为起始原料，经Ullmann缩合、Willgerodt重排、闭环等反应合成母环中间体，然后通过Friedel-Crafts酰基化、l,2-芳香基重排引入侧链异丙酸，得到母环，再引入侧链异丙酸[7]。四.实验流程1．向2L四口反应瓶依次加入邻氯苯乙酮195ml(1.5mol)、苯硫酚198mL(1.95mo1)、醋酸铜15g、铜粉1.5g和异戊醇360ml，搅拌升温，90℃时缓慢加入碳酸钾300g(2.175mol)，升温至l30℃反应15h。冷却至室温，加入乙酸乙酯，有机层分别用5%NaOH、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，乙醇重结晶，得黄色固体2.将上一步所得黄色固体，硫64g(2mol)和吗啉220ml投入反应瓶中，搅拌回流5h，加入95%乙醇900ml，抽滤，得棕红色固体，无水乙醇洗涤，得黄色固体粉末。3．向反应瓶中依次加入95%乙醇1500ml，上一步所得黄色粉末，NaOH193g(4.8mol)和水500ml，搅拌回流14h。蒸除溶剂，加入1500ml冰水，用20%盐酸水溶液调pH=1，析出固体，过滤，水洗，60%乙醇重结晶，得浅黄色固体。4.将PPA780ml，磷酸195ml投入反应瓶中，混合升温至90℃，机械搅拌下分批加入上一步所得浅黄色固体保温反应6h，缓慢倾入冰水中，搅拌析出