硝酸酯类基础与临床心脏的血供和氧供心肌的氧供和氧耗历史硝酸酯类药物的发展1846年硝酸甘油由Sobreto合成，到目前已使用140余年。大约100年前，舌下含化硝酸甘油被确定为缓解心绞痛的标准用药，并认为本药也能有效地用来预防心绞痛发作。同时也注意到了本药可能引起严重头痛。硝酸酯疗法的历史1846年合成硝酸甘油，用作炸药1867年亚硝酸异戊酯用于缓解心绞痛发作1879年硝酸甘油用于缓解心绞痛发作1950年增加了用于预防心绞痛发作1970年用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死1980年发现硝酸酯新的药理作用：1.抑制血小板聚集。2.改善血粘度3.使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常4.抑制血管平滑肌增生1987年发现硝酸酯细胞水平的作用机理：硝酸酯是NO的前体药物硝酸酯所产生NO能替代EDRFLibbyP.Lancet.1996;348:S4-S7.增厚的内膜内皮细胞:产生NO药理作用硝酸酯类对心率与心肌收缩力无直接作用。其间接作用受许多因素影响。例：硝酸甘油其能减少回心血量，对正常心脏能减少心排出量，对左室充盈压高的患者，特别是衰竭的心脏则能通过增强心肌收缩力与减轻心脏的前负荷与后负荷而增加心排出量。其在降低血压时，一般能反射性地加快心率。但在心衰患者，因压力感受器反应性减弱，且心衰时心率已经加快，不易表现出硝甘反射性加快心率的作用。硝甘对缺血心肌膜电位有稳定作用，能提高室颤阈，阻止折返，改善房室传导，有利于防治心律失常。作用机制三.舒张血管硝酸酯类舒张血管不通过血管内皮细胞，故不论冠脉内皮细胞功能有无损伤，硝酸酯类均能舒张冠脉，因其为前药，必须在体内转化为一氧化氮（NO·）自由基才起作用。其转化与舒张血管的细胞学过程如下：有的硝酸酯类如硝酸异山梨酯要经肝脏酶转化为R-ONO2，才能进入血管平滑肌。含有-ONO2的，如硝酸甘油与单硝酸异山梨酯，其-ONO2可直接进入平滑肌，ONO2转化为NO·的过程还无定论。一般认为ONO2在肌膜中与半胱氨酸的SH作用产生NO2ˉ，继而生成亚硝基硫醇类，释放出NO·，激活鸟苷酸环化酶，使GTP环化产生cGMP，后者通过某种机制降低血管平滑肌中的Ca2+，导致血管舒张。硝酸酯类产生的NO·与内皮细胞产生的内源性NO·相同，不但能舒张血管，也有抗血小板聚集与抗血管平滑肌增生的作用。硝酸酯对血管的作用硝酸酯的血液动力学效应临床应用临床应用指征主要有以下三种：1.心肌缺血综合征2.充血性心力衰竭3.控制血压（一）心肌缺血硝酸酯治疗心肌缺血的机制：1.降低氧耗量：（1）扩张静脉，前负荷下降，室壁张力减小，氧耗量下降；（2）扩张动脉，降低后负荷，氧耗量下降。2.增加氧供的机制：（1）扩张冠状动脉：改善冠状动脉痉挛；扩张偏心性病变血管；开放冠状动脉侧支循环；显著降低血管阻力，增加冠状动脉血流量。（2）减少静脉回流。心肌灌注主要依赖舒张期的冠状动脉血流。心肌灌注压=ADP-LVEDP，（ADP：动脉舒张压；LVEDP：左室舒张末期压力）。静脉回流减少，使LVEDP降低，因此心肌灌注压增加，心肌血流量增加。硝酸酯用于心肌缺血的临床效益缓解心绞痛，增加运动耐量，改善心肌缺血（心电或核素的检查指标）；减少急性冠脉综合征的发生。（Cir1970,41:869；AJC1979,43:265；Cir1977,56:205；Lancet1988,1:1088；ClinCardiol1999,20:303）以上指标均为临床替代指标。临床替代指标是短期指标。观察药物的长期指标即：预后终点指标，可用以观察药物对长期预后的影响。短期指标结果有时和长期预后并不一致。相关的临床试验自80-90年代循证医学概念引入临床后，要求不单要看药物的短期的疗效，更重要是要观察其对长期预后的影响。硝酸酯的临床治疗作用很明确，那么长期治疗结果又如何？评价硝酸酯类药物治疗对长期预后影响的试验有：（1）1991年的ISIS-4随机开放试验入选58050急性心肌梗死后患者分为三组，分别使用药物：开搏通、单硝酸异山梨醇酯、Mg治疗。观察终点为死亡率及事件发生率；观察时间为1年。结果未能证明单硝酸异山梨醇酯及Mg对预后有影响，为中性结果。（2）1992年的GISSI-3随机开放试验入选18995名急性心肌梗死后患者分三组，分别使用药物：赖诺普利、静脉硝酸甘油及贴膜、安慰剂。治疗6周并随访6月。观察预后终点：生存率及左心室功能。未能证明硝酸甘油对预后有影响。最近对这些问题有不少评论，也澄清了一些问题，NiemeyerM.G.（120yearsofNitrateTherapy,2000）和TeoK.K（AHJ1999,138:400，Editorial）对上述试验结果发表评论，其观点总结有以下三点：（1）GISSI-3及ISIS