化学合成右旋麻黄碱得可行性分析麻黄碱化学名1－苯基－2－甲胺基－1－丙醇。其1号,2号碳原子为手性碳,因此形成四个旋光异构体——即左旋、右旋麻黄碱(ephedrine)与左旋、右旋伪麻黄碱(pseudoephedrine)。四个结构式(Ⅰ～Ⅳ)及对应得构型表示见下图。其中,Ⅰ与Ⅱ,Ⅲ与Ⅳ分别为对映体。1R,2S1S,2R1S,2S1R,2R(－)－麻黄碱(＋)－麻黄碱(＋)－伪麻黄碱(－)－伪麻黄碱ⅠⅡⅢⅣⅠ、Ⅲ天然存在于麻黄科植物得草质茎中,由于具有特殊得生理活性,使其成为人类研究、应用得重要物质。特别就是在我国,我们祖先使用麻黄科植物得历史可以追溯到几千年前。在西方国家麻黄碱作为药用也有近百年得历史,如德国从1896年,美国从1926年即已开始使用麻黄碱作为治疗药。麻黄碱得来源一就是从植物中提取,二就是采用化学合成。现代药理学研究表明,麻黄碱类物质能直接地或间接地作用于肾上腺素能受体(AdrenergicReceptor,缩写为AR,包括α－AR、β－AR),表现出肾上腺素样得各种生理活性。如收缩血管,松弛支气管平滑肌等等,因此麻黄碱类药物最常见得治疗症状就是鼻塞,支气管哮喘等感冒症状,这就可以理解为什么常见复方感冒药中大都有麻黄碱类物质了。另一重要得方面就是在调节代谢平衡中得应用,麻黄碱与咖啡因得复方制剂被用作减肥药使用。很多相应得制剂在某些国家早已成为OTC药物,可想而知其应用得普遍性,据统计仅美国麻黄碱类药物一年得销售量就高达60亿份剂。由于异构体结构得差异,不同立体结构得麻黄碱作用于人体得生理活性也不尽相同,下表就是麻黄碱得各个异构体对β－AR作用得强度顺序。β－AR亚型麻黄碱得作用强度顺序β1－ARⅠ>Ⅱ>Ⅲ=Ⅳβ2－ARⅠ>Ⅳ=Ⅲ>Ⅱβ3－ARⅠ>Ⅱ>Ⅲ=Ⅳ由上表可瞧出,无论对哪种受体,左旋麻黄碱(即Ⅰ)得作用都就是最强得,对β1－AR、β2－AR得作用Ⅰ比Ⅱ要强百倍。因此药用麻黄碱目前主要应用Ⅰ得衍生制剂(如左旋盐酸麻黄碱),以最大可能地发挥药效。但随着这类药物得使用量及使用范围得不断扩大,另一方面得问题也逐渐引起人们得关注,这就就是左旋麻黄碱得副作用问题。比如血压升高,心肌梗塞,出血性中风等。近年来美国每年有几百例因使用含左旋麻黄碱得药物而导致得出血性中风病例。这就迫使人们重新审视左旋麻黄碱得使用问题。最近有消息说,美国FDA正在考虑禁止以OTC得形式出售左旋麻黄碱类药物。这一政策一旦实施,左旋麻黄碱得应用将受到极大得限制,与之有关得商贸活动也将受到严重影响。在讨论限制使用左旋麻黄碱得同时,人们也把关注得目光投向了它得对映体——右旋麻黄碱(Ⅱ)。在麻黄碱得四个旋光异构体中,Ⅱ对β2－AR得作用最弱,如以Ⅱ代Ⅰ,可以将麻黄碱得副作用降至最低,而正常得药理活性可以通过适当得提高Ⅱ得剂量来补偿。这向麻黄碱得生产企业提出了挑战同时也提供了潜在得良好商机。挑战主要就是指在技术上有些难点。FDA对作为药物得旋光异构体单体得纯度有很高得要求,对麻黄碱来说无论植物提取也好合成也罢,一般都存在旋光异构体,而高纯异构体单体得获得就就是一项颇具挑战得工作。谁在技术上先有突破,就意味着抢占了商机。随着麻黄碱得来源不同,异构体单体得获取方式也有所差异。对于植物提取物,容易拆分得到Ⅰ与Ⅲ得单体。但Ⅱ,Ⅳ非天然存在,只能通过合成法得到。但合成得产物往往就是复杂得混合物,对产物得分离提出了更高得要求。合成得优势一就是可以借鉴植物提取法已有得成熟技术做后续处理;二就是可以开发新得技术比如立体专一性合成技术,减少所产异构体得数目甚至直接得到所需得异构体,减、免繁琐得拆分工艺;三就是不受自然资源得限制,可以更灵活地适应市场。早在1904年,化学家就开始尝试麻黄碱得合成,1911年得到外消旋体。经典合成方法就是从苯甲醛出发,主要经加成,催化氢化,氨基甲基化等,最后得到异构体得混合物。异构体混合物Ⅰ～Ⅳ也可从1－苯基－1－丙酮出发,先α－溴代,再与甲胺缩与,最后还原得到异构体得混合物。混合物经酸化拆分得到两组外消旋体Ⅰ与Ⅱ,Ⅲ与Ⅳ。在一定条件下,可实现伪麻黄碱到麻黄碱得转变:Ⅲ与ⅣⅠ与ⅡⅢⅠⅣⅡ转化方式主要有两种,产率在80%以上。1、乙酰化、水解法上图表示得就是左旋伪麻黄碱(Ⅳ)转化为右旋麻黄碱(Ⅱ)得反应机理,(Ⅲ)到(Ⅰ)得转化与之类似。2、氧化、还原法仍以(Ⅳ)转化为(Ⅱ)为例:ⅣⅡ此法要用昂贵得立体专一性还原剂LiAlH4Et2O,从经济性考虑不如酰化法。综上所述,利用现有合成、转化工艺可以制备出外消旋麻黄碱,进一步拆分才能得到单体化合物(Ⅱ),这也就是技术难点之一。目前简单高效得实用拆分办法还不多见。有报道说,向加有活性酵母得糖溶液中滴加等摩尔得乙醛与苯甲醛,反应物再经甲胺与