第31卷第4期2006年12月广州化学GuangzhouChemistryVol.31,No.4Dec,2006α-硫辛酸的化学合成吴雄伟，唐瑞仁*，陈哲（中南大学化学化工学院功能有机高分子研究所，湖南长沙410083）摘要：自从α-硫辛酸的结构确定以后，有关α-硫辛酸的各种合成方法先后被报道。其合成分成三类：己二酸合成法，环己酮合成法，生物合成法。其中Baeyer-villiger是生成R型的α-硫辛酸的关键步骤。文章以常用的起始原料分类对α-硫辛酸的合成进行综述。关键词：α-硫辛酸；合成；应用中图分类号：：O621.3文献标识码：A文章编号：1009-220X(2006)03-0049-06α-硫辛酸（α-lipoic）是不溶于水的白色或淡黄色晶体，广泛分布于动植物等生物组织中，1950年由美国的Reed等首次从猪肝中分离得到[1]。α-硫辛酸及其前体γ-硫辛酸的结构式如下：（I）SSCOOHα-硫辛酸（II）COOHSHSHγ-硫辛酸α-硫辛酸含有双硫五元环结构，具有显著的亲电子性和与自由基反应的能力[2]，在水溶液中可直接消除有害的羟基自由基和氢自由基，而且容易形成聚合体，比单体具有更强的消除自由基能力。因此α-硫辛酸在多种生化过程中扮演重要角色，在欧美已广泛地用于临床医学，如肝功能障碍、亚急性坏死脑病、神经性疾病、放射性伤害症和砷镉汞等重金属中毒等疾病的治疗、被誉为“万能抗氧剂”[2-3]。此外α-硫辛酸还广泛用于生物学研究、化妆品和摄影技术等领域。近来，有报道称α-硫辛酸能够抑制HIV-I在细胞中的扩散，效果显著。由于α-硫辛酸重要的生理作用，因此其化学合成引起了科研工作者的广泛关注，有关α-硫辛酸的全合成已有相当多的报道。1957年，Augusto等[4]成功地以2-乙酰氧乙基环己酮为起始原料合成了α-硫辛酸。1961年，Lester等[5]以己二酸单乙酯酰氯为原料合成了α-硫辛酸。而在2001年，Nikalje等[6]以己辛酸二酯为原料合成了具有一定立体构型的α-硫辛酸。在这些合成中，关键步骤是生成R型的硫辛酸，而Baeyer-villiger是将酮氧化成为相应内酯的反应，可用于合成许多天然产物和药物的中间体及一些高分子材料的中间体。自1899年发现这一反应以来，它在有机合成中的应用获得长足的发展。催化剂常用的试剂有过氧酸，但亦有报道用过渡金属Pt可实现不对称催化，但目前的一些化学催化剂均无法很好地完成2-(2-取代乙基)环已酮的不对称Baeyer-villiger反应[7]。现以常用的起始原料分类对α-硫辛酸的合成进行综述。收稿日期：2005-10-19*通讯联系人。唐瑞仁，副教授，硕士生导师。作者简介：吴雄伟（1980－），男，湖南娄底人，硕士研究生，从事有机合成方面的研究。50广州化学第31卷1己二酸及其衍生物法1.1己二酸法己二酸法是目前技术成熟且已经工业化的工艺路线。1957年，Donald等[8]以己二酸为起始原料，经酯化，取代，加成，还原，再取代，硫化共七步反应得到α-硫辛酸，收率较高，为34.6%。但酯化反应时甲醇的用量难以控制，并且该法使用了硫化钠，反应时易形成聚合物，难以分离，产物纯度较低。反应方程如Scheme1。HOOHOOHOOMeOOClOMeOOMeOHHClSOCl2OMeOOClAlCl3CH2CH2[H]OMeOClOHSOCl2OMeOClCl(II)(I)NaOHNa2S+SScheme11.2己二酸衍生物1961年，有学者在此基础上使用己二酸衍生物进行了改进，主要有以下两种方法：（1）4-氯甲酰戊酸乙酯法[5]：该法使用苯甲硫醇钠替代硫化钠，使制得的产物纯度较高，达82%，但需在液氨中与钠反应，操作费用高，且总收率不超过30%，如Scheme2。ClOC2H5OOClOC2H5OOOC2H5OOClOC2H5ClClO(II)(I)AlCl3CH2CH2SOCl2C6H5CH2