脑出血的研究进展李俐涛目前脑血管病在人类死亡原因中已上升至第2位,在美国居第3位。其中80%为缺血性,15%为出血性,5%原因不明。在致残率方面跃居第4位[1]。在中国,脑血管病是造成城镇居民死亡的第2大原因,是农村居民死亡的第3大原因。其中脑出血约占44%[2]。在流行病学方面,日本与我国大致相同。脑出血（ICH）是一种源于脑实质内血管的急性、自发性出血。导致原发性脑出血的最主要的危险因素是高血压和淀粉样脑血管病，其中高血压是ICH最重要的独立预测因素，大约60%～70%的原发性ICH患者有高血压[3]。淀粉样脑血管病（CAA），常常引起脑叶型ICH，并且易于复发，约15%患者存在CAA[4]。我国出血性脑卒中占全部卒中患者的21%～48%，发病后1个月内病死率高达30～50%，存活者中超过30%遗留神经功能障碍[5]。一、脑出血后灶周水肿和灶周损伤1.血块收缩、血清成分析出是形成超早期血肿周围病灶的主要原因。在国外及国内的研究中均发现,脑出血后1～4ｈ内2/3的患者头颅ＣＴ显示血肿周围的低密度病灶。传统观念认为这种病灶是快速出现的血管源性或细胞毒性水肿,但很难想象在如此短的时间里会形成明显的脑水肿。有学者发现猪脑叶出血后1ｈ血肿灶周即可检测到血清成分,但血脑屏障完整。在对患者及猪脑出血超早期的动态MR研究[6,7]中发现,超早期Ｔ1、Ｔ2可显示灶周的水样信号,扩散加权成像(DWI)显示灶周表面扩散系数(ADC)值升高,但电镜未发现血管内皮细胞开放,3ｈ之内伊文思蓝不能通过血脑屏障而出现在灶周组织,即超早期无血管源性脑水肿的证据。同时,尚发现中等量的出血灶周无ADC值的降低,说明尚不存在细胞毒性损害。当脑内注射肝素抗凝的血液时则在超早期不形成这种灶周病灶。这些结果均提示这种水样物质是血块收缩释放出的血清成分,而非真正意义的脑水肿。此外,在临床微创血肿引流术中发现,当穿刺针位于血肿周边时常常可以引流出较多的淡红色以及半固态的血液,而位于血肿中心时引流效果差,须借助于尿激酶的溶解作用。因此,病灶形成机制的阐明对微创血肿引流治疗施行合理操作有指导意义。2.脑出血后灶周以血管源性水肿为主,仅在大量出血时存在细胞毒性损害。长期以来,由于研究方法、观察时机、动物模型等的不同,对脑出血后灶周水肿性质的研究存在较多的争议。随着正电子发射体层扫描(PET)、功能性磁共振等先进设备的应用,可在体动态观察灶周组织的代谢、血流变化,为脑水肿性质的研究提供了新的研究手段。张新江等[6]的研究提示,猪中等量的脑叶出血后1～7ｄ灶周仅见血管源性水肿,灶周组织的1HMRS研究也未看到明显的乳酸峰;但大量出血时灶周可看到ADC值升高与降低并存现象,波谱分析发现无论是在发病后60min内或24ｈ内均可看到灶周组织典型的乳酸双峰,以上结果说明脑出血后灶周以血管源性水肿为主,但大量出血时并存细胞毒性水肿,这与国外的临床个例报道相吻合。3.血肿内释放出的血液成分,如凝血酶等是导致灶周水肿的主要原因。血液凝固后可释放出大量凝血酶,通过病理、脑血流检测等方法证实,凝血酶可引起脑组织的破坏。张新江等用4.7T的MR动态观察了大鼠尾状核注射10Ｕ凝血酶对组织水肿、血脑屏障破坏等的影响,发现凝血酶可引起大鼠血脑屏障的广泛破坏和严重的血管源性脑水肿,引起中性白细胞的早期浸润。Lee等[8]研究尚发现凝血酶特异性拮抗剂如水蛭素可阻断凝血酶对组织的损伤,相信不久的将来水蛭素将用于临床。注入凝血酶可以诱发脑水肿的形成,运用凝血酶抑制剂又可以减轻脑水肿的发生。有动物实验将全血或加有凝血酶原复合物的血浆注入脑基底节可诱发脑水肿,同样的实验注入未凝血的血浆或血清则未能诱发水肿的形成。有实验加入凝血酶拮抗剂水蛭素、纤溶酶原激活物抑制剂1(PA1),人工合成凝血酶催化位点抑制剂(aNAPAP)、肝素等可抑制脑水肿的形成。还有研究[9]提示凝血酶的作用是双向的,低浓度的凝血酶通过凝血酶受体促进基因表达和神经元、神经胶质细胞的生长,从而拮抗外伤、低血糖、营养剥夺和氧化应激反应;高浓度的凝血酶会导致神经细胞的凋亡。4.在脑出血中、晚期血红蛋白及其分解产物对脑水肿的形成起重要作用。游离血红蛋白能够催化各种氧化反应和过氧化反应,而其分解产物氧化血红素和铁离子亦具有细胞毒性作用。Xi等[10]分别将全血、压积红细胞、溶解红细胞、血红蛋白和凝血酶注入鼠基底节,然后在不同时间点检测脑组织水分及盐离子的含量。结果溶解红细胞组在24ｈ可产生明显的脑水肿,血红蛋白组可以模拟脑水肿的形成,凝血酶组在24～48ｈ水肿达到高峰,压积红细胞组在3ｄ后才有明显的脑水肿形成。5.灶周半暗带与再灌注损伤:血肿周围脑组织因血肿的压迫,使局部微循环障碍。有研究提出灶周半暗带的假说,提示灶周缺血性改变。Mayer