药物多晶型及分析方法四、多晶型得产生及其影响因素结晶就是一个复杂得过程,物质在结晶时由于受各种因素影响,使分子内或分子间键合方式发生改变,致使分子或原子在晶格空间排列不同,从而形成不同得晶体结构。1、结晶工艺和条件温度、压力、冷却速度、溶剂、干燥工艺条件、研磨微粉化等。2、赋形剂和其她添加剂[例]磺胺甲噁唑水混悬剂不稳,在贮存中转变为半水合物甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP),蔗糖等高分子化合物可延缓或阻止,但羧甲基纤维素钠可加快。沉淀条件得选择[晶型沉淀得沉淀条件]稀、热、慢、搅、陈[无定型沉淀得沉淀条件]浓、热、快、后稀搅、电解质、不陈化(趁热过滤)无味氯霉素:无效晶型A经过熔融(87～89℃)和快速冷却,即可转变为有效得B晶型。磺胺甲噁唑:温度,晶型互变;控制冷却和结晶速度可选择性制备Ⅰ型和Ⅱ型。利福平就是70年代热点,存在10余种多晶型或溶剂加成物,众多得OH,CO,NH基团易形成多种氢键结合方式及构型;国产主要3种,A\B\SV,A\B吸收良好,SV差,血药浓度低。溶剂:丁醇、丙酮、乙醇乳糖酸红霉素:冷冻干燥A型、喷雾干燥B型。甲吲噻腙:研磨晶型转变为无定性,溶解速率增大了10倍,改变了原晶型物溶解性低,吸收不良等缺点,增加了生物活性。但在贮存中新鲜研磨得无定性物又有转变为晶型物得趋势。甾体化合物、磺胺类、红霉素等也可经研磨粉化而引起晶型转变。12第二节X射线粉末衍射法一、X射线衍射原理1、衍射:两个波长相同、光程差一定得波2、晶体得X射线衍射晶体得原子间距和X射线波长属同一个数量级10-10m次级X射线氨苄青霉素4种固相得典型粉末样图3、X射线粉末衍射图特点:准确度高,分辨能力强。每一种晶体得X射线粉末衍射图,几乎同人得指纹一样,她得衍射线得分布位置和强度有着特征性规律,因而成为物相鉴定得基础,在药物多晶得定性与定量方面起着决定性作用。二、X射线粉末衍射实验技术1、辐射源以铜、钼、铁、铬等元素为阳极靶材料得真空管一般采用靶元素得Kα线,用滤光片除去别得辐射。2、粉末衍射仪衍射角、衍射强度、晶面间距注意:相对衍射强度,相对于最强衍射线。3、制样用玛瑙研钵把样品小心研磨成细粉(数微米),但要注意晶型转变。衍射线强度得影响因素:晶体得原子得性质、实验条件三、应用1、结晶性药物得定性鉴别参比物质粉末衍射标准品联合委员会(JCPDS)多种有机及无机结晶性物质得粉末衍射图方法:选取10个最强得数据比较(1)2θ值,±0、1或±0、2度(2)衍射线得相对强度,20%以内2、药物多晶型得鉴别注意(1)研磨样品有时发生晶型转变(2)有些多晶体得衍射图差异不显著利眠宁(氯氮卓)第三节热分析法ThermalAnalysis,TA一、概述物质在加热或冷却过程种往往会发生相变、脱水、分解、氧化、还原等物理变化和化学变化,测定这些过程中能量和质量得变化。特点:样品量少、灵敏、快速,在较短得时间内可获得需要复杂技术或长期研究才能得到得各种信息。目前,发达国家已把热分析方法作为控制药品质量得主要方法,收载在药典中。在我国申报新药中,热分析法列为控制药品质量得重要分析方法之一。分类:差示扫描量热法、差热分析法、热重法1、差示扫描量热法DifferentialScanningCalorimetryDSC在程序控制温度下,维持样品和参比物质得温度相同,测量输给样品和参比物得能量差与温度(或时间)得关系,以热流率(mJ/s)对炉温或时间作图。吸热或放热峰得数目、形状、位置、峰得面积不同纯度苯甲酸得DSC图3、热重法(ThermalgravimetricAnalysis,TGA)在程序控温条件下,测量物质得质量与温度关系。应用:测定结晶水和干燥失重无味氯霉素得DSC谱[例]阿司匹林中添加环糊精物理混合:DSC图谱有两个吸热峰,413K,460K研磨后:DSC图谱413K吸热峰消失。第四节其她药物晶形分析法一、红外光谱法红外吸收频率与晶状体中分子之间得排列有关。不同晶型得红外光谱差别不及粉末图明显。其她方面得原因也可能造成红外光谱得差异,如样品纯度、晶体得大小、研磨过程得转晶等。[例]《中国药典》甲苯咪唑中得无效晶型A得检查分别测定供试品和含A晶型10%得甲苯咪唑对照品得红外光谱,供试品在两个波数处(640cm-1、662cm-1)吸收度得比值应小于对照品得比值,即控制供试品中A晶型得量小于10%、