第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药内容提要教学基本要求第一节离子通道概论离子通道的模型G蛋白偶联受体能够激活心肌质膜的K+离子通道打开Na+离子通道的分类：离子通道按激活方式分为两类：1.电压门控离子通道：即膜电压变化激活的离子通道；通道开、关与膜电位和电位变化的时间有关；按通过的离子命名；如Na+、Ca2+、K+、Cl-通道。2.化学门控离子通道：由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启；按递质或受体命名。离子通道的分子结构及门控机制一.钠通道:4.心肌类钠通道又分为:(1).快钠通道:激活所需电压高,失活速度快,快速Na+内流，形成心肌动作电位的0位相;(2).慢钠通道:激活所需电压低,失活速度慢,参与维持心肌动作电位的2相平台期;5.激活和失活速度快;快钠1ms、慢钠10ms内完成。6.阻Na+内流,主要代表药:奎尼丁。二.钾通道:4.心肌类钾通道:(1).参与心肌细胞动作电位的复极化整个过程;(2).缓慢K+外流，为心肌动作电位复极化3期的主要离子流;5.轻度阻Na+内流，主要促K+外流:---代表药-利多卡因;6.抑制多种钾电流:代表药-胺碘酮。三.钙通道:2.受体调控性钙通道:是由于Ca2+等激活细胞器上,如肌质网和内质网膜上的受体而引起通道开放,故称为细胞内受体门控离子通道。3.电压门控钙通道特点：(1).电压依赖性;(2).激活速度缓慢，为20-30ms；失活速度慢于激活为100-300ms;（快Na+1ms，慢Na+10ms）。故在心肌细胞上,当Ca2+通道尚未激活时,Na+通道便已失活,因而心肌动作电位的上升相取决于Na+通道,而其后的平台期取决于Ca2+通道;(3).对离子的选择性低:正常状态下,Ca2+通过;低Ca2+时,也允许Na+通过。第二节钙通道阻滞药-钙拮抗药（calciumantagonists，CaA）是选择性阻滞钙通道,抑制细胞外Ca2+内流,降低细胞内浓度的药物。可降低心肌收缩力，而不影响其动作电位，是类似心肌细胞脱钙现象，使兴奋-收缩脱耦连，这种抑制作用可被Ca2+逆转，从而提出钙拮抗药的概念。一.分类:Ia.二氢吡啶类:动脉＞心脏硝苯地平（心痛定）、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平尼索地平、氨氯地平、费乐地平、拉西地平；Ib.地尔硫卓类：动脉＝心脏地尔硫卓（硫氮卓酮）；Ic.苯烷胺类：动脉＜心脏维拉帕米（异搏定）、加洛帕米Ⅱ类：选择性作用于其他电压依赖性钙通道的的药物。例：作用于T型钙通道（短暂）的药物----苯妥英等2.非选择性钙拮抗药：氟桂嗪类：氟桂嗪-扩张脑血管,桂利嗪、利多氟嗪;普尼拉明类：普尼拉明、芬地林;其他类：哌克昔林、卡洛维林.(二).按应用的时间先后分类(分为三代):1.第一代钙拮抗药:（1）三种原始型：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓;成为一线的心血管药物,治疗轻、中度高血压；维拉帕米治疗室上速，硝苯地平扩冠作用强，治疗冠心病等；（2）特点：疗效肯定，但稳定性差。2.第二代钙拮抗药:(1)代表药物尼莫地平-扩张脑血管强;尼群地平-扩张肾血管强;(2)特点:血管选择性高,性质稳定,疗效确切。3.第三代钙拮抗药:(1)代表药物:氨氯地平-长效。(2)特点:血管选择性高,半衰期长。硝苯地平二.钙通道阻滞药的作用方式:(2).心率越快,L-型钙通道开放次数越多,则维拉帕米进入细胞内越多,对Ca2+通道的阻滞作用越强;→则降低L-型钙通道开放的频率→心室率减慢;(3).∴维拉帕米（异搏定）是治疗快速型-----室上速,减慢房室传导常用药物；(4).作用于开放状态的通道,有频率依赖性和使用依赖性。2.疏水性分子:作用于细胞外;如:二氢吡啶类-硝苯地平（心痛定）;(1).则与失活状态的通道相结合,与L-型钙通道细胞膜外侧处相结合,从细胞膜外侧阻滞Ca2+通道;抑制失活状态的通道,延长失活后恢复所需要的时间→从而减慢心率；(2).无频率依赖性和使用依赖性,可长期使用;(3).离子通道具有电压(膜电位)依赖性,有利于血管的选择性,特别是对病变血管;例:治疗量的硝苯地平（心痛定）对正常血压的影响较小;对高血压病人则血压明显下降;(4).动脉＞心脏：降压作用强,舒张血管的作用远大于松弛心肌的作用。三.药理作用：(3).由于本类药物能扩张周围血管,血压降低,反射性兴奋交感神经,使心肌收缩力加强.硝苯地平此种作用较突出,在整体情况下常呈轻微的正性肌力作用.2.负性频率及负性传导作用：(1).心脏电生理:窦房结的自律性与4相自动化除极相关，4相自动化除极：进行性Na+、Ca2+内流；进行性K+外流；窦房结的自律性主要