致QT延长药物的研究背景I目前将体表心电图(ECG)上QT间期延长作为心脏或非心脏性药物的致尖端扭转性室速潜能的一种标志。最近，继非心脏性药物特非那定*及西沙比利**致心源性猝死的几项各案报道后,美国食品药品管理局(FDA)建议制药公司对所有新药都需测定其潜在的致QT延长作用.(*)WoosleyRL,ChenY,FreimanJP,GillisRA.Mechanismofthecardiotoxicactionsofterfenadine.JAMA1993Mar24;269(12):1532-6.(**)MohammadS,ZhouZ,GongQ,JanuaryCT.BlockageoftheHERGhumancardiacK+channelbythegastrointestinalprokineticagentcisapride.AmJPhysiol1997Nov;273(5Pt2):H2534-H2538.背景II先天性或获得性LQTS中,QTc超过500ms作为尖端扭转型室速(TdPs)发生的明确易感因素已被广为接受,而QTc小于500ms时室速的发生风险相对降低.大多数获得性或先天性LQTS患者表现为QTc<500ms,该临界值对明确诊断诊及预后评估的意义都模棱两可(*).用以识别先天性LQTS室性心律失常易感性并评价药物对IKr的抑制作用的新的生物标记物的出现,弥补了QT间期测量的不足，引起了人们极大的兴趣。本文阐述了在过去2-3年间纽约罗彻斯特心脏随访研究项目中的五个研究.其中多个研究与药物公司及CROs合作进行.(*)CoudercJP,McNittS,XiaJ,ZarebaW,MossAJ.RepolarizationmorphologyinadultLQT2carrierswithborderlineprolongedQTcinterval.HeartRhythm2006Dec;3(12):1460-6.我们已经在先天性LQTS中掌握了什么?T波形态同先天性LQTS1995年发表的先天性LQTS患者表型－基因型的相关性研究*支持体表心电图上T波形态学的改变同复极离子流异常动力学的联系.3号染色体SCN5A钠通道基因突变的患者有特征性的晚发T波,而这同7号染色体上异常基因携带者(HERG/KCNH2突变,LQT2)的振幅低、中度延迟的T波明显不同，这两种复极形式同11号染色体异常基因携带者(KCNQ1,LQT1)的基底宽、延迟的T波也不相同.(*)MossAJ,ZarebaW,BenhorinJetal.ECGT-wavepatternsingeneticallydistinctformsofthehereditarylongQTsyndrome.Circulation.1995;92:2929-2934.T波形态学研究的合理性LQTS的早期诊断很必要,因为不同预防性治疗可以有效减少致死性心律失常的发生风险:外科去神经、beta-受体阻滞剂、心脏起搏器及植入型除颤器.诊断依靠患者的心脏病史、校正心率后QTc的延长.首先,多个国际注册的先天性LQTS的研究显示:QTc的延长并不能作为识别LQTS的最佳指标,也无助于识别基因突变类型(KVLQT1,KCNH2,SCN5A……).体表心电图上:10-15%的LQTS患者并没有异常的QTc延长(1),因此,人们可能会质疑将异常T波形态作为LQTS突变表型的益处。其次,这些患者中,仅确定是否有LQTS是不够的,明确患者的突变类型极大的利于选择合适的治疗策略.尽管基因检测是明确LQTS患者基因异常的金标准,但其并不容易被接受(患者拒绝),过于昂贵,或确定结果太慢.因此，评价电脑ECG用于LQTS疑似患者的临床初筛(先于基因分型)的有效性显得非常重要。(1)ZarebaW,MossAJ,SchwartzPJetal.Influenceofgenotypeontheclinicalcourseofthelong-QTsyndrome.InternationalLong-QTSyndromeRegistryResearchGroup.NEnglJMed1998October1;339(14):960-5LQT2患者的复极波形研究#1:LQT2综合征中,11%的LQT2患者校正心率后QT间期正常(≤0.44s),至少一半的LQT2患者QTc≤0.47s.因此,很有必要开发一种比测量QT延长更好的心电图诊断技术来识别疑似LQT2.多种非侵入性标识已被用来替代或者补充那些遗传性或获得性致QT延长的危险因素.上述方法基于静态或动态的复极形态:T波顶点到T波终点(TpTe)的延长,QT离散度,异常T波形态,运动试验的RT滞后,微伏水平的T波电