第一节概述二、基本概念自身免疫（autoimmunity）机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的能力，存在于所有个体，在通常情况下不对机体产生伤害。自身免疫性疾病（autoimmunitydisease，AID）是机体对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。三、特点1．患者体内可检测到自身抗体和(或)自身反应性T淋巴细胞2．自身抗体和(或)自身反应性T淋巴细胞介导对自身细胞或组织成分的获得性免疫应答，造成损伤或功能障碍。3．病情的转归与自身免疫反应强度密切相关。4．反复发作，慢性迁延。四、分类1．器官特异性自身免疫性疾病2．全身性自身免疫性疾病第二节自身免疫性疾病的免疫损伤机制及典型病例一、自身Ab引起的自身免疫病自身Ab是自身免疫应答和AID的重要标志，但正常人血清中可测出（出现频率随年龄增长而↑，60岁以上50%可检出抗核Ab、抗线粒体Ab等）。自身Ab可分为天然自身抗体和病理性自身抗体。天然自身抗体与病理性自身抗体天然自身抗体病理性自身抗体抗体产生不依赖外来Ag的刺激依赖抗体类别IgM，偶见IgG、IgA多为IgGAg特异性无，广泛交叉反应性特异性强抗体亲和力低高免疫效应维持免疫自稳自身免疫病举例如针对：肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白DNA、细胞色素C、胶原、髓鞘碱性蛋白、白蛋白铁蛋白、IgG，CKs、激素、其他小分子物质一、自身Ab引起的自身免疫病一、自身Ab引起的自身免疫病一、自身Ab引起的自身免疫病一、自身Ab引起的自身免疫病二、自身反应性T细胞与自身免疫病（二）自身致敏T造成自身免疫病理损伤的机制(Ⅳ型超敏反应)1、CD4+T的作用机制Th1释放CKs，引起迟发型炎症反应IL-2IFN-γ：活化巨噬细胞促其释放炎症介质——加重炎症TGF-β——有助胶原合成TNF-β：血管内皮细胞表达粘附分子内皮细胞分泌CKs2、CD8+T的作用机制CTL前体——MHC-Ⅰ：Ag肽——杀伤活性CTLTh1——IL-2、6、IFN杀伤步骤：效-靶识别、结合，CTL活化，CTL致死性攻击靶细胞效-靶分开靶细胞不可逆死亡（三）自身反应性T引起的AID第三节自身免疫性疾病发生的相关因素二、自身Ag的改变质的改变自身理化、组织Ag生物因子结构改变自身免疫暴露新Ag-DAg修饰,降解构象改变外来完全/半Ag与之结合量的改变T低带耐受自身正常:血清仅微量甲状腺球蛋白耐受甲状腺B正常T耐受解除受损:血清甲状腺球蛋白含量↑AIDB正常二、自身Ag的改变3、分子模拟（交叉Ag）多种病毒与正常宿主细胞或细胞外成分（EB-MBP）链球菌与肾小球基底膜、心肌瓣膜(风湿病、RA)多种微生物的HSP与人HSP、及多种组织(慢活肝、SLE、心肌炎)非特异免疫细胞刺激剂佐剂，T、B细胞多克隆激活剂、SAg4、表位扩展epitopespreading优势决定基：初始接触时刺激免疫应答；抗原dominant隐蔽决定基：后续免疫应答中刺激免疫应答。cryptic（1）针对优势决定基的IR：多数情况下不足以清除病原体。（2）机体对Ag进行持续性免疫应答过程中，不断增加识别的决定基数量，对隐蔽决定基相继发生免疫应答——决定基扩展。（3）针对自身Ag隐蔽决定基的T克隆可能逃避阴性选择。（4）针对自身抗原应答发生决定基扩展——使自身抗原不断受到新的免疫攻击——疾病迁延不愈。5.免疫忽视低水平自身抗原自身反应性T细胞耐受免疫忽视一旦被打破就发生AIDIFN-γ、IL-2转基因小鼠的胰岛细胞被破坏六、遗传因素自身免疫病有家族史倾向自身免疫病的易感基因：HLA基因其他非HLA基因Ig同种型、独特型基因CK基因、TCR基因补体基因细胞凋亡基因（Fas基因缺陷）某些自身免疫病的易感性与多基因相关某些AID，同卵双生子发生一致性20%左右，单卵双生子发生一致性5%左右，如RA与A族链球菌有关，但无相关基因则不发病HLA-B27：强直性脊椎炎、急性前部葡萄膜炎-B8：慢活肝、-DR2：肺出血肾炎综合征、多发性硬化症-DR3：重症肌无力、SLE、Ⅰ型糖尿病、突眼性甲状腺肿-DR4：RA、寻常性天疱疮、Ⅰ型糖尿病-DR5：桥本甲状腺炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎HLA-B8、Dw3、DRw3单元型：发生自身免疫病危险性高得多HLA-B8、DR3、DR4、DR3/4：与爱迪森氏病有关机体免疫系统功能失常免疫缺陷者自身免疫病发病率高于正常人如：先天/后天低丙球血症——AID发病率高达达14%正常人仅0.001%-0.01%胸腺功能不全、慢病毒感染、增生性变化等与AID有关细胞免