摘要：胶质母细胞瘤是发生于成人常见的中枢神经系统恶性上皮性肿瘤。目前一般采取手术切除为主，术后辅助放化疗综合治疗的方案。目前认为运用替莫唑胺化疗是治疗恶性胶质瘤的标准化化疗方案,替莫唑胺作为第二代口服抗肿瘤烷化剂药物，通过实验及临床对照研究证明，其提高了胶质母细胞瘤的生存率、生活质量，降低了复发率,尤其对于MGMT阴性或者MGMT表达不高恶性胶质母细胞患者。目前由于部分患者对其有一定的耐药性及其不良反应，因此进一步从分子的角度研究替莫唑胺治疗脑胶质瘤的适应症、耐药性，以及进行大量的临床对照研究对提高脑胶质瘤患者生存率、生活质量，延长无进展生存时间，降低复发率、致残率及致死率有着重要的意义。关键词：胶质母细胞瘤替莫唑胺MGMT化疗1、胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)简介:脑神经胶质瘤简称脑胶质瘤（Glioma）,是中枢神经系统中最常见的原发性肿瘤，也是恶性度最高的脑肿瘤之一，根据肿瘤的分化程度、侵袭性生物学行为、病理结果，世界卫生组织（WHO）肿瘤分级将胶质瘤分为4级：I级为毛细胞星形细胞瘤，II级低度恶性胶质瘤，III级为间变形细胞瘤（AA）,IV级为多形性胶质母细胞瘤（GBM）。胶质母细胞瘤又称多形性胶质母细胞瘤,是发生于成人常见的中枢神经系统恶性上皮性肿瘤,在神经上皮肿瘤中占22.3%,占颅内肿瘤的10.2%［1］。据国外报道,在所有胶质细胞瘤中占半数的胶质母细胞瘤患者1年生存率约为30%,5年生存率不足5%[2]。目前一般采取手术切除为主，术后辅助放化疗的综合治疗方案。2、替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）简介:替莫唑胺属于第二代烷化剂，通过核苷酸甲基化抑制DNA复制，能够通过血脑屏障。同时，TMZ在治疗剂量下能够有效抑制DNA修复酶MGMT(O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶)的活性，由于肿瘤组织内低水平的MGMT与恶性肿瘤的生存期延长相关，该作用机制与脑胶质瘤的疗效和预后明显相关[3，4]。现已经证明单药TMZ治疗复发性胶质瘤具有抗肿瘤活性[5，6，7]。替莫唑胺因其酸性条件下稳定性好，服药方法简便、易通过血脑屏障、生物利用度高、不良反应少等特点，自上市以来，对恶性脑胶质瘤的治疗有了突破性的进展[8]。替莫唑胺在组织内分布良好，是当前相对较好的治疗脑胶质瘤的抗肿瘤药物。不良反应少且症状轻，患者容易耐受，口服吸收完全，因此可以长时间服药，其主要不良反应有：恶心和呕吐、倦怠，血液学反应（骨髓抑制等），但可恢复，服药者应定期复查血常规。偶有脱发、口腔黏膜炎、眩晕、发热、贫血、便秘、免疫力下降等[9]。目前用药方法分为：单药用药、联合用药、替莫唑胺联合放射治疗。用药量基本按照给药方法及体表面积计算。3、O6–甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）简介:MGMT是一种DNA修复酶，能够移除DNA上鸟嘌呤O6位点的能致突变毒性和细胞毒性的烷基加合物，从而保护细胞对抗烷化基团的损害，是肿瘤耐受烷化剂药物的主要原因。MGMT在不同的肿瘤和肿瘤细胞系中沉默，MGMT基因启动子CpG岛过甲基化是其表观沉默的主要机制。启动子过甲基化相关的MGMT基因沉默与很多人类肿瘤密切相关。首先MGMT基因沉默可导致肿瘤相关基因转换突变的累积；其次MGMT基因过甲基化与肿瘤增强对烷化剂药物敏感性之间呈正相关。检测MGMT基因甲基化状态有可能成为预测肿瘤对烷化剂化疗药物敏感性的分子标记。张俊平等［10］通过检测肿瘤MGMT表达指导胶质瘤个体化化疗，明显的提高了近期化疗效果。MGMT酶活性可以采用多种方法进行检测：免疫组化染色、定量免疫荧光技术、流式细胞术、Wwsternblot等，检测结果可反映细胞内MGMT的活性。其中免疫组化法对实验标本无特殊要求，且简单、快捷、有效，是临床上常用的方法［11］。4、替莫唑胺与脑胶质母细胞瘤的关系：目前认为运用替莫唑胺化疗是治疗恶性胶质母细胞瘤的标准化化疗方案[12]。对于新诊断的多形性胶质母细胞瘤患者，强烈推荐TMZ同步放疗联合辅助化疗方案，目前被认为是新诊断的多形性胶质母细胞瘤的标准治疗方案[13、14]。与传统的抗肿瘤烷化剂类化疗药物相比，替莫唑胺为细胞周期非特异性药物，是一种广谱的抗肿瘤药物[15]。在酸性条件下稳定，口服吸收完全，生物利用度接近100%，容易通过血脑屏障，且不需要在酶的作用下就可以迅速转化成具有抗肿瘤活性的物质甲基三氮烯咪酰胺，使肿瘤细胞的DNA烷基化，进而实现其细胞毒效应。因其不需要P450的转化，所以个体差异性较小，毒副作用小，患者对其耐受性较好。临床给药模式：替莫唑胺口服治疗周期为28天。最初剂量为每日150mg/m2，连续服用5天，如果治疗周期内，第22天与第29天（即下一周期的第1天）中性粒细胞（ANC）≥1.5×109个/L，血小板数