肝细胞损伤的分子生物学机制随着医学研究的不断进展,我们对各种肝脏疾病的病因有了更加深入的了解，对疾病的治疗也渐渐从对症治疗转移到病因治疗，但是，在强调病因学治疗的同时，不应忽略对肝细胞的保护,因为肝细胞损伤是各型肝病共同的病理基础，是各种原因引起肝脏疾病的共同的表现。肝损伤的结果可致肝细胞死亡，甚至肝衰竭的发生。对于肝细胞死亡及肝细胞损伤机制的研究，有利于临床上防治各种肝损伤，建立多元化的治疗体系。病毒、药物及有毒物质、自身免疫性肝炎等均可引起肝细胞损伤。肝细胞损伤是一种由多因素介导的复杂的生物学过程，其机制十分复杂,总的来说可分为免疫性和非免疫肝损伤两类.一、肝细胞损伤的免疫学机制各种原因引起的免疫性损伤是肝损伤的主要原因.免疫系统防御各种病原体的入侵，维护机体内环境的稳定。但是在病理情况下，免疫系统的过度活化或不正确激活都可以造成对机体的损害。肝脏既是机体的生化工厂，又是内分泌器官，有人还把肝脏作为免疫器官看待,所以在免疫系统损伤机体时肝脏往往首当其冲。例如,免疫介导的肝细胞损伤是急、慢性病毒性肝炎和自身免疫性肝病肝损害的主要原因；细胞毒性免疫反应在药物性肝损伤中也起主要和间接的作用。参与免疫性肝损伤的各种免疫系统成分包括免疫细胞、细胞因子、炎症因子、补体系统等,它们是机体防御系统的重要组成成分，但是产生过多或功能缺陷又可以损伤肝细胞。1．淋巴细胞介导的细胞毒作用：动物模型的研究表明,病毒性肝炎是肝内的抗原特异性细胞及其活化的抗原非特异细胞和效应分子共同参与免疫反应的结果[3-4］.大多数肝炎病毒为非致细胞病变性病毒,宿主针对病毒感染的肝细胞产生的细胞毒性免疫反应可导致肝损伤的发生:例如细胞毒性淋巴细胞（如自然杀伤细胞)或者病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)清除感染的肝细胞、活化的淋巴和单核细胞分泌的细胞因子，清除肝细胞内的病毒的同时引起肝细胞破坏。自肝细胞损伤的分子生物学机制然杀伤细胞属于天然免疫系统，但是它不表达传统的T淋巴细胞受体，它们表达的受体能够识别病毒感染细胞异常表达的主要组织相容性复合体（MHC）.这些病毒感染的细胞被自然杀伤细胞释放的出胞颗粒(包含凋亡起始因子）破坏。自然杀伤细胞还可以通过死亡受体系统诱导凋亡消除病毒感染细胞.对HCV感染的研究表明，HCV包膜蛋白E2能够和自然杀伤细胞的CD81作用,从而抑制自然杀伤细胞的功能。另外，与自然杀伤细胞相邻的肝细胞MHCⅠ类分子高表达使自然杀伤细胞的细胞毒性功能受损,原因是HCV核心在细胞核内和p53相互作用，上调了抗原肽转运蛋白和MHCⅠ类分子的表达。CTL在肝细胞损伤机制中发挥另一个主要作用。在转基因小鼠和黑猩猩的研究中表明，HBsAg特异性CTL能够引起肝脏急性坏死性炎症。CTL接受MHC/抗原肽/T淋巴细胞受体三分子复合体第一信号刺激,同时靶细胞上的CD95和CTL上的配体CD95L结合提供第二信号，在双信号刺激下，CTL释放大量细胞因子、穿孔素、颗粒蛋白酶等。CTL释放的穿孔素可以在肝细胞膜上形成孔道，细胞因子、颗粒蛋白酶等由此进入细胞内，在颗粒蛋白酶作用下，半胱天冬氨酸蛋白酶（caspase）3被活化，进一步发生级联放大效应诱导细胞凋亡。CD95/CD95L结合后能够在肝细胞内激活包括Procaspase8/10在内的众多分子组成的死亡诱导信号复合体，活化caspase-8，激活caspase的级联反应,同样诱导细胞凋亡。另外CTL和其他细胞释放的细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）α、白细胞介素(IL）-1、IL—6、IL—8等也参与细胞凋亡诱导。2．细胞因子：肝脏可产生大量的细胞因子，肝库普弗细胞是机体组织中最大的巨噬细胞储库，并且肝脏也是全身细胞因子的效应器官.细胞因子是肝脏中多种细胞免疫反应的中介物,可以增强细胞毒性细胞的免疫效应，具有炎症细胞的趋化和活化效应。在CCl4和缺血再灌注等动物模型中发现,TNFα、IL-1、IL-6等细胞因子参与了肝细胞损伤，并且进一步的研究证实这些细胞因子在引发炎症、创伤和其他类型的肝损伤中发挥了主导作用。TNF和受体结合后可以：(1)增强细胞毒细胞的活性;（2）局部高浓度TNF可诱导组织内凝血活性，导致病理性凝血，阻断血流，造成细胞损伤；（3）诱导局部的炎症反应及血管改变，TNF有中性粒细胞和单核细胞趋化作用，肝细胞损伤的分子生物学机制并使之活化和脱颗粒，释放炎症介质；(4）TNFα可能通过诱导脂类介质和多态介质的产生发挥肝细胞损伤的作用。越来越多的研究表明,在非酒精性脂肪肝的发病机制中，TNFα及其他细胞因