中药毒理学医学宣教第一讲毒理学与中药毒理学安全、有效是药物的基本属性中药及中药制剂安全性问题日受关注背景全球中药ADR的几大事件1990至1992年间，比利时的一家减肥诊所给当地妇女用含中药防已、厚朴的减肥制剂，导致了多例肾脏中毒病例。临床呈渐进性贫血，轻度肾小管蛋白尿，最后肾功能衰竭。停药后，肾衰进程仍持续数月至数年，以至一半病人需透晰治疗，先期发现的48例中有18例做了肾移植手术。病理上发现肾小管坏死、萎缩、消失。少数可见不典型肾乳头癌。防已经验证是马兜玲科广防已(马兜玲酸中毒)，厚朴之厚朴酚亦被证实有毒性。93年首次被西方权威医学杂志“柳叶刀”(Lancet)报导。前后发现中毒病例超过80人，被命名为“中草药肾病”(ChineseHerbsNephropathyCHN)。这一减肥中药悲剧，在国际上给中草药造成了极坏的负面影响，对中药安全性的质疑被提到了前所未有的高度。现在看来，是由于无毒的木防已被毒性极大的广防已误用，以及不加辩证，不讲配伍的中西药混用，久用而致。我国迄今已有157报告例。为此全球多国己将含此成份的中药撤出市场20世纪90年代初起不断爆出小柴胡汤有副作用的新闻，1991年4月日本厚生省向医师、药剂师下达了要注意小柴胡汤导致间质性肺炎的通告。1994年1月～1999年12月报道了因小柴胡汤颗粒的副作用发生了188例间质性肺炎，其中22人死亡。结果津村顺天堂1997年破产，2000年津村顺天堂社长津村昭被判刑3年。1990年，日本厚生省宣布首先对小柴胡汤应用现代医学、药学的再评价方法确认其安全性和有效性。1994年厚生省对小柴胡汤改善肝病患者的肝功能障碍之功效予以认可，于是该方作为肝病用药被正式收入国家药典，小柴胡汤成了肝病患者治疗首选药物，且贯穿治疗全程，例如，一患者连续三年服用，累积服用了7.5公斤小柴胡汤制剂。1995年，小柴胡汤制剂的年销售额超过当年日本医疗保险范围内147种汉方制剂总销售额的25%。1996年3月，媒体披露：自厚生省认可小柴胡汤治疗肝病功效以来的两年内，有88名慢性肝炎患者因服用小柴胡汤而致间质性肺炎，更有10例死亡。厚生省立即发出紧急通知。小柴胡汤或柴胡、半夏、黄芩等拆方做淋巴细胞刺激实验呈阳性反应。其中以黄芩最敏感。这种所谓“小柴胡汤药物性肺炎”三年报告出35例，引起了医学界的重视。小柴胡汤有如此毒副作用，在历史上也是首次发现。是直接毒性，还是变应性原因，尚有争论。小柴胡汤是中医的经方之一，有地滋们宣扬慢性肝炎、肝硬化临床上不见小胡汤方证，仍可长期服用小柴胡汤，正是违反了中医辨证论治原则，使患者“精气内伤不见于外，是所独失也”。这正是造成间质性肺炎的主要原因，而不是小柴胡汤有副作用。4、新加坡的黄连毒性事件该研究缺乏大规模临床观察之病历统计及直接的动物实验证据。中国、台湾学者直接的人体、动物实验证实黄连对新生儿无毒，但又指不出确切剂量。尽管新国中医药界强烈抗议，但至今还是个法令。5.香港的中成药重金属超标风波国内的一些中药不良反应事件1、葛根素风波：2005年底，因安全性问题，国家药监局停止了葛根素注射剂的注册报批工作。葛根素注射液曾因过敏反应及溶血性贫血在2003年1月国家不良反应通报中出现，但由于使用量较大，所以不良反应的发生也较多；06年国家不良反应通报专刊对此药进行警示，再次强调要合理使用，严格对症应用。2005年全国重点地区典型医院临床用药百位排序中，葛根素注射剂排在49位，用量比胃病常用西药泮托拉唑还大。2、鱼腥草事件:2003年9月，国家不良反应通报对其引起过敏性休克、呼吸困难。2006年6月，鱼腥草注射液因存在不良反应而被国家食品药品监督管理局紧急暂停使用的事件在全国上下引起了强烈的反响。2006年9月，药监局发布了部分鱼腥草注射剂（肌注类）解禁的通知。并修订了说明书。3、双黄连注射液、清开灵注射液一、传统医学对中药的毒性认识传统定义（3）药物毒性的大小魏晋以后“毒”的含义逐渐专指那些药性强烈，服后容易出现毒副作用，甚至致人死亡者。《诸病源候论》曰:“凡药物云有毒及大毒者，皆能变乱，于人为害，亦能杀人”《素问》:“大毒治病,十去其六;常毒治病,十去其七;小毒治病,十去其八;无毒治病,十去其九”。2、对毒性中药的运用以及如何制毒有法则限制剂量，选择合宜剂型，必要的炮制及合理的配伍“十八反”、“十九畏”、配伍禁忌现代定义“有毒中药”的传统毒性中药和现代毒性中药之分有毒中药传统临床认识与应用二、目前中药毒性问题的特点三、中药毒理学的概念四、关于中药不良反应的概念药品不良反应(Adversedrugreaction,ADR)报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。按照WHO国际药物监测合作中心的规定,