关于印发已上市吸入气雾剂变更抛射剂研究技术要求的通知国食药监注[2011]185号2011年04月22日发布各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），总后勤部卫生部药品监督管理局：根据国务院《中国逐步淘汰消耗臭氧层物质国家方案》，为指导吸入制剂中抛射剂的替代研究和开发工作，国家食品药品监督管理局组织制定了《已上市吸入气雾剂变更抛射剂研究技术要求》，现予印发，请参照执行。附件：已上市吸入气雾剂变更抛射剂研究技术要求国家食品药品监督管理局二○一一年四月二十二日附件：已上市吸入气雾剂变更抛射剂研究技术要求一、前言目前常用的定量吸入气雾剂是指含药溶液或混悬液与适宜的抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出。其中抛射剂是溶液或混悬液雾化的动力，是溶解或分散药物与其他辅料的介质，由于不同抛射剂的理化性质不可能完全一致，因此，在变更抛射剂种类时，会由此引起处方工艺的变化，以及对产品质量产生影响，最终可能会影响产品的有效性。CFC（氯氟烷烃,氟利昂）是既往气雾剂中最常使用的抛射剂，从环保的角度，目前通常使用HFA134a（四氟乙烷）和HFA227（七氟丙烷）替代CFC。对于已上市的吸入气雾剂变更抛射剂时，应按照相应技术要求进行变更研究。二、技术要求（一）药学方面1.处方与工艺由于CFC（氟利昂）与HFA（氢氟烷烃）理化性质存在较大差异，抛射剂变更后对气雾剂的抛射模式影响较大。变更抛射剂，需结合抛射剂的具体理化性质以及变更抛射剂后对药液状态的变化（如由变更前的混悬态变为溶液或由变更前的溶液态变为混悬态），对处方、工艺进行详细研究。对于未在国内外上市的辅料或改变给药途径的辅料，以及用量超过常规限度的辅料，在用于吸入制剂前应进行吸入途径的安全性系统研究，不能简单以其他给药途径的安全性资料作为代替。目前国内外气雾剂生产的主要生产工艺为冷灌法和压力灌装法。冷灌法是将包括抛射剂和药物的药液借助冷灌装置中热交换器冷却约－30℃—－50℃，使罐中的药物-抛射剂保持液体状态，一次定量加入敞开的药瓶中，立即将药瓶装阀并密封。本法的主要优点在于简单，能适用于任何接在药瓶上的阀，使生产流程的变化最小化。主要不足是高能耗(冷却)、由于抛射剂蒸发造成的装量不一、湿气冷凝构成的污染。压力灌装法是先将配好的药液在室温下灌入容器内，再将阀门装上并轧紧，然后通过压装机压入定量的抛射剂（先将容器内空气抽去或其他方法驱除空气即净化过程）。目前我国多用此法生产。但存在生产速度较慢，使用过程中压力的变化幅度较大的问题。国外气雾剂生产主要采用高速旋转压装抛射剂的工艺，该方法是将容器输入、分装药液、驱赶空气、加轧阀门、压装抛射剂、产品包装输出于一体，生产设备系用真空抽除容器内空气，可定量压入抛射剂，因而产品质量稳定，生产效率大为提高。对压力灌装法应提供详细的制备工艺参数、关键参数的质控以及对工艺的验证性资料。对制备工艺应进行验证：（1）药液配制的验证项目包括：配制罐内药液的温度、药液颗粒的粒度和药液的均匀程度。（2）灌装过程的验证项目包括：外观、灌装重量、泄漏量，至少应检查3批以上，应从不同取样地点取样，分别检查其外观、灌装重量、主药的含量和泄漏量。（3）根据产品的质量标准，对定量气雾剂的验证项目包括：外观、每喷主药含量、每瓶总喷次、每喷喷量、雾滴(粒)分布和微生物等。用经过验证的取样和分析方法，至少应按照中试规模生产3批样品，批量应至少在3000—5000瓶。确保稳定地生产出符合产品放行标准的成品。抛射剂的变更直接影响产品的质量以及疗效。由于抛射剂理化性质存在较大差异，在变更抛射剂后需要进行较为详细的研究以证明变更后的产品在质量上与变更前具有等同性。2.质量研究由于药物的粒度及微粉化工艺、水分和环境湿度的控制、抛射剂配比、灌装工艺、容器和阀门系统的密封性等对产品质量均有明显影响。在质量研究过程中应该对空气动力学粒度分布、每揿主药含量、总揿数、泄漏率、含量均一性、药液的残留量等进行详细的研究和检查，并根据研究结果酌情订入质量标准中。3.稳定性作为气雾剂，其稳定性研究设计要点、试验方法以及数据分析，均应参照《化学药物稳定性研究技术指导原则》的要求执行。根据气雾剂的剂型特点，对稳定性研究的实验方法进行适当的调整。比如，气雾剂除了进行加速试验和长期试验，为考察在不同环境和温度情况下阀门系统的密封性以及对产品关键检查项目（每揿主药含量、雾滴的粒度和粒度分布、喷射模式、每瓶总揿数、微生物限度等）的影响，需要进行样品的低温试验和温度循环试验。通过上述实验可以为气雾剂的临床使用提供信息。对于混悬型气雾剂，可能在不同放置状态下影响药物的沉积，影响气雾剂的质量，所以在稳定性研究实验中，应考察不同放置状态，如倒立、侧放、直立等情况下对