生物制药工艺学第一章生物药物概述第一节生物药物与生物制药工艺学一、生物药物的概念化学药物、生物药物与中草药是人类防病、治病的三大药源。生物药物（biopharmaceutics）是利用生物体、生物组织、细胞或其成分，综合应用生物学与医学、生物化学与分子生物学、微生物学与免疫学、物理化学与工程学和药学的原理与方法加工制造而成的一大类用于预防、诊断、治疗和康复保健的制品。广义的生物药物包括以动物、植物、微生物和海洋生物为原料制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物，也包括应用生物工程技术（基因工程、细胞工程、酶工程与发酵工程）制造生产的新生物技术药物（newbiotechdrug）。随着基因工程药物、基因药物和单克隆抗体的快速发展，生物药物已获得极大的扩充。现代生物药物已形成了四大类型：①基因重组多肽、蛋白类治疗剂，即应用重组DNA技术（包括基因工程技术和蛋白质工程技术）制造的重组多肽、蛋白质类药物和疫苗、单克隆抗体与细胞因子等。②基因药物，即以基因物质（DNA或RNA）为基础，研究而成的基因治疗剂、基因疫苗、反义药物和核酶等。③天然生物药物，即来自动物、植物、微生物和海洋生物的天然产物，包括天然生化药物（biochemicalmedicine）、微生物药物（microbialmedicine）、海洋药物（marinemedicine）。④合成与部分合成的生物药物，以天然生物药物为分子母体，经化学或生物学方法修饰改构合成的生物药物。生物制品（biologics）一般指的是用微生物（包括细菌、噬菌体、立克次体、病毒等）、微生物代谢产物、动物毒素、人或动物的血液或组织等加工制成的预防、治疗和诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂，主要指菌苗、疫苗、毒素、应变原与血液制品等。我国《新生物制品审批办法》对生物制品定义如下：生物制品是应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备的，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。据此，在我国除了合成或部分合成的生物药物外，其余三类生物药物基本上都归属于新生物制品。二、生物制药工业的历史与现状世界制药工业仅有70多年历史，工业规模的药品生产始于1930年之后。依照生物制药工业发展的技术特征，生物制药工业的发展过程大致可划分为3个阶段：1、传统生物制药发展阶段传统生物制药技术历史悠久。公元4世纪，葛洪所著的《肘后备急方》。孙思邈（公元581～682年）首用羊肝（富含维生素A）治疗“雀目”；神农最早应用生物材料制成天然产品用作治疗剂；11世纪沈括所著的《沈存中良方》。明代李时珍《本草纲目》收载药物1892种，书中还记载了人药的人体代谢物、分泌物及排泄物等。20世纪30年代后，许多微生物发酵产品开始进入医疗领域。早期的生物制药多以动物脏器为原料进行加工制造，其有效成分也不明确，多为粗制剂，曾有脏器制剂之称。到了上世纪20年代，对动物脏器的有效成分才逐渐有所了解，有关蛋白质和酶的分离纯化技术，开始应用于制药工业领域。促使生物制药步入了工业化时代。2、近代生物制药发展阶段20世纪40年代初，1947年美国与英国合作开发成功青霉素，微生物制药工业快速步入了发酵工程技术新阶段，在菌种选育、培养、诱变、深层多级发酵技术，提炼技术及其设备等方面都取得了巨大发展，促进发酵工程技术成为近代生物制药工业的基础技术。随后又发展了一系列发酵新技术，如灭菌技术、发酵控制技术、补料技术等。20世纪50～60年代，抗生素工业、氨基酸工业、酶制剂工业在近代生物制药工业中已居重要地位。20世纪60年代后，生物分离工程技术与设备在生物制药工业中广泛获得应用，离子交换技术、凝胶层析技术、膜分离技术、亲和层析技术、细胞培养与组织工程技术及其相关设备为近代生物制药工业的发展提供了强有力的技术支撑。许多结构明确、疗效独特的生物药物迅速占领市场。我国民间早有种牛痘预防天花的实践。1796年英国医生琴纳发明了预防天花的牛痘疫苗，从而保护了人类免受天花病毒的侵害。随着病毒培养技术的发展，疫苗种类日益增多，制造工艺日新月异。在20世纪30年代中期建立了小鼠和鸡胚培养病毒的方法。20世纪50年代，在离体细胞培养物中繁殖病毒的技术取得突破，在贯彻以“预防为主”的医疗保健体系中预防性生物制品（包括传染性疾病疫苗和非传染性疾病疫苗如肿瘤疫苗、风湿性关节炎疫苗等）已成为现代生物制药工业的重要发展领域。3、现代生物制药发展阶段1953年Watson和Crick提出了DNA的双螺旋结构，1966年人们破译了DNA三联体密码随之证明了遗传的中心法则，1973年Boy和Chen建立了体外重组DNA方法。