第二章新药研究及新药临床试验设计新药--系指我国未上市销售过的药品。改变剂型、改变给药途径，增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦属新药范围。我国将新药分为：中药和天然药物（9）、化学药品（6）、生物制品（15）三大类。化学药品：1-2类必需做临床试验;3-4类人体药动学研究和不少于100对临床研究；5-6类申报。中药1-6类新药研究；7-8类申报；9类仿制药。生物制品1-12类新药研究；13-15类III期临床。（一）临床前研究1.药学研究2.主要药效学3.一般药理学4.药动学5.毒理学第三节新药临床试验管理规范第四节新药的临床试验与评价（一）Ⅰ期临床试验人体试验的起始期，受试对象主要是健康志愿者和轻症病人。（耐受程度及药代动力学）（2）确定初试剂量根据已有资料：已知受试药的药动学参数及有效血药浓度资料；同类药物临床治疗量的1/10；敏感动物LD50的1/600；敏感动物最小有效量的1/60；狗、猴的最大耐受量按体表面积计算后1/5~1/3。（3）确定最大试验剂量剂量递增至出现第一个轻微不良反应时；达到同类药临床单次治疗量而仍无不良反应时。药代动力学:20-30人制订给药方案（剂量、给药途径）；建立检测方法；计算药动学参数，必须包括Cmax，Css，Tmax，TI/2β，Vd，Ke，Cl及AUC,尽可能提供F值。（三）Ⅲ期（开放性临床试验）扩大的多中心的临床试验，试验单位不少于3个，病例数≥300例，其他要求与Ⅱ期试验相同。第一类新药或第三类中由动物或其组织、器官提取的新的多组分生化药品，经批准试产后，即进入Ⅳ期临床试验，进一步考察新药的有效性、安全性。①扩大临床试验：Ⅲ期试验的继续，更广泛的使用人群。②特殊病人：小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人，肝、肾功能不全病人。③补充临床试验：按新药审批时提出的要求补充某些方面的临床试验。④不良反应监测：尤其是罕见的不良反应。（五）生物等效性试验①生物利用度比较试验(相对生物利用度)：第四类化学药品只要求相对生物利用度试验而无需临床试验。交叉设计试验（间隔1-2周）。②随机对照试验：第四类化学药品难以进行生物利用度比较试验；改用进口原料；第五类国外已获准新增加的适应证，与适宜参比制剂进行随机对照试验，观察60对以上的病人。第五节临床试验的基本原则一、受试者1．制订病例选择标准，宽严适度。2．明确病例淘汰标准。3．按新药审批办法中的规定确定病例数。二、临床试验结果的评价1．疗效评价(1)评价标准：四级评定--痊愈、显效、有效与无效。个别--“不能评价”。事先制订统一标准。(2)评价指标：尽量采用客观的生理生化指标，应用准确、精密的测定方法和质量监控；主观性较大的指标，尽量定量化，如采用评分、量化表，组织集中培训，统一标准。2．安全性评价三、临床试验设计1．“四性”(4Rs)原则：①受试对象的代表性(representativeness)；②试验的可重复性(replication)；③试验的随机性(randomization)；④试验设计的合理性(rationality)。2．对照试验必须设对照组(1)平行对照试验:试验药1组、试验药2组、试验药3组、试验药4组。。。。。对照药1组、对照药2组、对照药3组、对照药4组。。。。。组间只有单因素差异，其他因素尽量均匀、随机(2)交叉对照试验：同一组病人中先后试验2种或2种以上不同药物，间隔一定时间。药物：A、B、C//病人：Ⅰ、Ⅱ、ⅢⅠ组A—B—CⅡ组B—C—AⅢ组C—A—B(3)对照药：阳性对照药：同一家族药物中公认疗效较好的品种；对特定的适应症公认最有效的药物。阴性对照药--安慰剂安慰剂：不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖）且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。安慰剂效应：安慰剂虽不含任何具药理活性物质，但通过心理因素却可产生意想不到的“疗效”或“不良反应”。疗效：头痛有效率60％；心绞痛发作率降低80％；术后止痛率达20％。生化生理指标的改变：胃酸下降，白细胞计数增高等。不良反应：腹痛、嗜睡、头晕、口干（45％）、心悸、胃烧灼感、视力模糊（43％）、腹泻、恶心、呕吐、多梦、尿频、皮疹等。目的：①排除医师、病人精神因素在药物治疗中的干扰；②排除治疗过程中疾病自身变化因素；应用：试验药作用较弱时，为确定药物本身是否有肯定疗效；精神神经因素影响较大的新药评价；慢性疾病，在治疗过程中可能自愈。注意：一般只能选中、轻度功能性疾病患者为对象进行治疗；不得用于危、重、急性病人，有较重器质性病变的病人。4.随机化（1）掷币法与随机数字表法：常用于大样本临床试验流行病学调查研究，或临床单项指标大样本观察比较，不太适用于小样本临床对照试验。(2)均衡随机（