临床新药研究的设计与统计(二)统计原则1重复药品注册管理办法有重复例数的规定1）例数应符合统计学要求(α=0.05β=0.2)非劣性试验：N=12.365XP(1-P)/δ2(计数）N=12.365X(S/δ）2（计量）等效性试验：N=17.127XP(1-P)/δ2(计数）N=17.127X(S/δ）2（计量）2）同时不得少于规定的最低例数例数应足以（90%概率）发现1%及0.1%的不良反应每中心试验组例数符合统计学分析要求2对照1)对照组的选择同类,同型,同用法,理由,咨询同时,同地,同条件,注意可比性安慰剂为对照有利于更好的判定药效,减少心理干扰可用情况：（1）无公认的干预；（2）只造成暂时影响；（3）有公认干预，但影响结果，而安慰剂不造成严重的影响。被选的典型药,曾和安慰剂对照，改变剂型者以原剂型为对照，说明选择理由，确切疗效，同批号，需检验2)比例II期临床:多为1:1对照III期临床:可用2:1或3:1,不用开放组IV期临床:一般不用对照.3)对照设计类型常用多中心,随机,双盲,平行设计(1)平行设计同步进行,分层分段情况及理由开放设计(无对照设计)IV期可不设对照II,III期不用开放组,2:1.3:1也比开放组好如不设对照应说明理由(2)交叉设计AOB,BOA,应说明清洗期长短及依据AOB组--处理A结果A清洗期处理B结果BBOA组--处理B结果B清洗期处理A结果A(3)析因设计2X2析因设计：O，A，B，A+B(5)配对设计用于同一病人自身两处用药因不能作安全性评价,故少用(6)对应设计按病种对应,说明对应条件理由可增加可比性,仍作两组分析,不用配对分析(7)阶段设计(成组序贯试验)研究分阶段进行,进行期中统计分析如:100对→100对→120对，分三阶段进行应按统计原则制定计划,不可中途改变确定无效可终止研究确定有效,仍应完成安全性评价的最低例数(8)可变剂量设计将可变剂量作为整体方案如:初始量一片,如无效,第二周起,用二片(9)加药设计与有效药联用分析药效及ADRA组---试验药+某有效药---结果1B组---对照药+某有效药---结果2(10)撤药设计区分治标性,还是治本性A组---试验药,结果1---安慰剂,结果1cB组---对照药,结果2---安慰剂,结果2c(11)分支交叉设计A组B组新药100人安慰剂100人新药安慰剂新药安慰剂20人80人80人20人200人中用新药者180人占90%,完全用安慰剂者20人占10%，可作补偿处理3随机随机是使干扰因素受到随机安排，可重复1)分层分段均衡随机主要因素分层均衡.次要因素分段随机以主要因素(医院,病种)进行分层,不宜过多以入院顺序每4-10人进行分段,可减少季节,气温,湿度,病原攻击力变动引起的干扰2)对应均衡随机按病种一一对应,随机分配到各组.适用于抗癌辅助药,病种多且影响疗效者4盲法1)设盲工作由申办者在统计学家指导下进行2)盲态检查色,香,味,形,包装,五人查不出剂型不同用双模拟法或胶囊技术检验，随机编码.病人按码用药3)解盲（非盲设计说明不设盲的理由）一级(代码)解盲编码→AB,进行统计分析二级(全部)解盲AB→药名,进行临床总结4)分装三袋法:标签上不写药名或A,B大袋(药盒)只有编号及姓名,内装药物.中袋(递补信封)有二个递补号,不致破盲疗程过长者,不用中袋,可增20%病例,应做完小袋(应急信封)有实际药名及抢救汇报措施8B±2.8B±2.(5)时序性资料之例有疗前及疗后的对应数据.适用于抗癌辅助药,病种多且影响疗效者**临床研究的统计方法**.**临床研究的统计方法**.适应症：各种疼痛性关节炎。**临床统计人员的任务**临床统计人员应参加临床研究的全过程研究前,提出例数估算.2治疗前影响疗效因素既往病史，用药治疗史，初治或复治，门诊或住院嗜酒,嗜烟3生命体征分析表体温,血压,脉率,呼吸等.4实验室和仪器检查肝肾功，ECG5疾病情况分析表病种,病型,病期,病程,病情等中医征候：舌象,脉象,虚实,中医征候等III依从性分析按时按量服药；退出病例数.对重度及严重不良反应作文字说明.主要检测指标分析表定量指标:血糖或血压的下降率或下降值按某定值计算的有效率,复常率起效时间,持续时间,疗程缩短情况两组均数,标准差.XXXX临床研究用药VI安全性分析1不良反应发生情况表各种ADR在率两组组中出现的例数及发生率.**临床试验的一般安排**(一)临床研究前统计人员参与全过程.1研究者手册，临床研究方案（GCP新要求）2病例记录表(CRF)流程表,填写说明,逐日登表,AE表,知情同意书,负责人确认签名表,打钩，少写，可统计，剔除者及退出者也保留3统计计划书数据管理,统计方法,设盲及盲表4统计分析样表总表,各中心分表5随机分组表