药物代谢动力学第五节体内药物的药量-时间关系一次给药的药-时曲线下面积多次给药的稳态血浆浓度第六节药物代谢动力学重要参数半衰期清除率表观分布容积生物利用度第七节药物剂量的设计和优化靶浓度维持量负荷量个体化治疗教学基本要求掌握掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数（Ke）、半衰期（t1/2）、消除率（CL）、稳态血浓（Css）等的药理学意义及其表达公式。药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式1.简单扩散（被动扩散）——主要方式脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。特点：转运速度与药物脂溶度（lipidsolubility）成正比。顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比。转运速度与药物解离度（pKa）有关。酸性药（Acidicdrug）:HAH++A碱性药（Alkalinedrug）:BH+H++B（分子型）Ka=某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周，并从尿内排出？肠黏膜上皮细胞及其他大多数细胞膜孔道4～8Å（1Å=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过。肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质和大多数药物均能通过3.主动转运需依赖细胞膜内特异性载体转运如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。4.易化扩散需特异性载体。glucose，iron，MTX，calcium，lead顺浓度梯度，不耗能。二、影响药物通过细胞膜的因素药物跨膜转运速度符合Fick定律药物的体内过程从给药部位进入全身循环的过程。胃肠道各部位吸收面积口腔0.5～l.0（m2）直肠0.02胃0.1～0.2小肠100大肠0.04～0.07影响口服吸收的因素药物颗粒大小、入溶率胃肠道pH内容物（饭前、饭后）蠕动度理化作用（如四环素与金属离子）2.注射给药静脉注射给药：直接将药物注入血管。肌内注射和皮下注射。简单扩散＋滤过，吸收快而全。毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性。药可滤过。3.舌下给药4.呼吸道吸入给药气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速（异氟烷、恩氟烷）。肺泡表面积100～200m2。血流量大（肺毛细血管面积80m2）。5.局部给药皮肤、黏膜（眼、鼻、阴道）吸收。脂溶性药物可通过皮肤/黏膜进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏。二、分布1.血浆蛋白结合可逆性，结合量与D、PT和KD有关可饱和性DP不能通过细胞膜非特异性和竞争性若两药血浆蛋白结合率均高，可成倍增加其血浓度，如保泰松（98%）与华法林合用：2.体内屏障血脑屏障：由毛细血管壁（被神经胶质细胞包围）和神经胶质细胞构成。大分子、脂溶度低、DP不能通过。有中枢作用的药物脂溶度一定高。也有载体转运，如葡萄糖可通过。可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效。胎盘屏障：凡脂溶度高者，易通过胎盘进入胎儿。全麻药、催眠药、吗啡脂溶度高，易抑制胎儿。有致畸作用的药物，孕妇应注意。血眼屏障：眼内药浓低于血液，多以局部用药。3.器官血流量肝、肾、脑肺分布多4.组织细胞结合碘——甲状腺氯喹——肝、RBC5.体液pH和药物解离度三、代谢（生物转化，metabolism，biotransformation）I相药物氧化代谢（Oxidation）细胞色素P450单氧化酶系（CYP）药酶诱导：苯巴比妥、利福平，环境污染物等。光面肌浆网增生引起自身耐受性或交叉耐受性四、排泄房室模型一室模型（onecompartmentopenmodel）二室模型（twocompartmentopenmodel）一室模型：假设条件①将机体视“匀一单元”。②均匀分布于血液及组织。假设条件①中央室（血液、血流丰富组织）。②周边室（血流少、缓慢的组织）。③药物先分布于中央室，后分布于周边室。④药物从中央室消除。动态特点①中央-周边室转运可逆。一室模型药物消除动力学体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化消除5单位/h混合消除动力学体内药物的时量关系一、一次给药hrs二、多次给药（1）稳态血药浓度目的：多次给药使血药浓度达有效范围。稳态累积量药物代谢动力学重要参数一、消除半衰期血浆药物浓度消除一半所需时间。1零级消除动力学单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关。t1/2=0.5C0/k0源于生理学肌酐清除率的概念。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能。单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其他计算公式：CL=A/AUC0→A：体内药物