盐酸普鲁卡因药物调研报告摘要：盐酸普鲁卡因为临床广泛使用的局部麻醉药，具有良好的局部麻醉作用，在临床上发挥着非常重要的作用，本文介绍了关于盐酸普鲁卡因的药物基本信息、研发背景、理化性质、制备方法与路线、分析方法、药理药动作用。关键词：盐酸普鲁卡因、局麻药、对氨基苯甲酸一、药物基本信息1、国际非专利名称：Procaine普鲁卡因2、商品名：盐酸普鲁卡因HNCOOCHCHN(CH).HCl2222523、结构式：4、化学名称：对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐5、分子式：C13H20N2O2·HCl6、分子量：272.777、CA登记号：51-05-8二、研发背景麻醉药在临床上发挥着非常重要的作用，由于可卡因毒性较强，有成瘾性，高压消毒易水解失效等缺点，使应用受到限制。为了寻找更理想的局部麻醉药，人们开始对可卡因的结构进行剖析、简化和改造。盐酸普鲁卡因至今仍为临床广泛使用的局部麻醉药，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，五成瘾性，用于局部浸润麻醉、蛛网膜下腔阻滞、腰麻、表面麻醉和局部封闭疗法。盐酸普鲁卡因的发现及脂类局麻药的发展过程，提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证。早在1532年人们就知道秘鲁人通过咀嚼南美洲的古柯叶来止痛。1860年Niemann从此树叶中提取到一种生物碱晶体，即为可卡因。将可卡因完全水解或部分水解，得到水解产物爱康宁和爱康宁甲酯，它们均无麻醉作用。用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成脂，麻醉作用减低或完全消息，由此苯甲酸在可卡因的局麻作用中起着重要的作用，而羧酸甲酯则与麻醉作用无关。根据这一发现，对可卡因的结构进行了各种改造。在1940年开发合成了具有优良麻醉作用的普鲁卡因（procaine）。从此，局部麻醉药开始了一个新的历程。三、理化性质本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后又麻痹感，熔点153~157℃。易溶于水，略溶于乙醇，微容易三氯甲烷，几乎不容于乙醚，在空气中稳定，但对光敏感应避光保存。从结构中可以看出本品有酯键易发生水解，水解速度受温度和pH值的影响较大，随pH增大水解速度加快，在pH3.0—3.5时最稳定，温度升高水解速度也会增大，所以在制备保存中要严格控制好温度及pH值。因为结构中有芳伯氨基，容易发生氧化变色，其反应也受温度及pH值的影响，并且具有重氮化偶合反应。在稀盐酸中，与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚生成猩红色的偶氮化合物。1/6四、药物制备方法与路线线路一：对硝基苯甲酰氯法制得普鲁卡因这条路线并不常用，因为用到了价格较贵的氯化亚砜，成本较高，且氯化亚砜具有强烈的腐蚀性，对设备的要求高，此外氯化亚砜及苯蒸气有毒，给劳动保护增加了麻烦。线路二：氯化亚砜氯乙醇制得普鲁卡因该反应除了用到了氯化亚砜外，还使用98%的氯乙醇，劳动保护须进一步加强。同时对硝基苯甲酸氯代乙酯与二乙胺缩合反应需用高压。线路三：乙醇酯化酯交换法制得普鲁卡因2/6此法生产周期短，原料易解决，但由于还原后的苯佐卡因不溶于水，与铁泥不容易分离，还原收率低，且在酯交换反应中氨基以破坏，因此工业上并不常用。线路四：直接酯化法HOCHCHN(CH)ONCOOH22252ONCOOCHCHN(CH)2二甲苯222252Fe,HCl20%NaOHHNCOOCHCHN(CH).HCl222252浓盐酸HNCOOCHCHN(CH)HNCOOCHCHN(CH).HCl222252222252酯化反应生成的硝基卡因与对硝基苯甲酸易分离，未反应的对硝基苯甲酸和二甲苯均可回收再利用，还原产物与铁屑易分离，操作简单。工业生产中主要采用此路线。具体操作步骤：（1）对-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500mL三颈瓶中，投入对-硝基苯甲酸20g、β-二乙胺基乙醇14.7g、二甲苯150mL及止爆剂，油浴加热至回流（注意控制温度，油浴温度约为180℃，内温约为145℃），共沸带水6h。撤去油浴，稍冷，将反应液倒入250mL锥形瓶中，放置冷却，析出固体。将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中，水泵减压蒸除二甲苯，残留物以3%盐酸140mL溶解，并与锥形瓶中的固体合并，过滤，除去未反应的对-硝基苯甲酸，滤液（含硝基卡因）备用。（2）对-氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇酯的制备将上步得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的500mL三颈瓶中，搅拌下用20%氢氧化钠调pH4.0~4.2。充分搅拌下，于25℃分次加入经活化的铁粉，反应温度自动上升，注意控制温度不超过70