卡托普利得生产工艺一、概述卡托普利英文名称:Cａptoｐriｌ又称:巯甲丙脯酸化学名:1－［(2Ｓ)－2—甲基—3-巯基-1—氧化丙基］—L—脯氨酸分子式:C9H1５NＯ3Ｓ分子量:2１7、28卡托普利化学结构式为:卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂(AＣEｌ),能抑制血管紧张素转化酶活性,降低血管紧张素Ⅱ水平,减少缓激肽得失活,血管张力降低,血管扩张(包括舒张小动脉),从而使血压下降,进而可降低心脏负荷,改善心排血量、增加肾血流量,但不影响肾小球滤过率。卡托普利为白色结晶或结晶性粉末,熔点为10３～1０4℃(从乙酸乙酯与正己烷中析出白色结晶),该化合物存在同质多晶现象,稳定晶型熔点为1０6℃,而不稳定晶型得熔点为86℃,卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、难溶于乙醚,不溶于环己烷、ﻩ卡托普利用于治疗各种类型得高血压症,尤对其她降压药治疗无效得顽固性高血压,与利尿剂合用可增强疗效,对血浆肾素活性高者疗效较好。也用于急、慢性充血性心衰,与强心剂或利尿剂合用效果更佳。二、合成路线以及选择卡托普利得合成方法可分为两类:一类就是先形成酰胺碳—氮键,后完成2S与2R构型化合物分离得方法;另一类就是先制备2S构型得侧链,后形成酰胺碳-氮键得方法。先形成酰胺碳—氮键,后完成2S与2R构型化合物分离得路线合成路线:将Ｌ—脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基,再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基、在Pd／C催化下氢解除去胺基保护基,所得化合物与3—乙酰基流代—2—甲基丙酸得外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。经水解除去羧基保护基后,得到卡托普利、优点:在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基与羧基进行保护,待相应反应结束后再去除保护基,此法就是多肽合成得常用方法。由于保护基得引入,减少副反应发生得可能性,有利于得到高纯度得目标产物。缺点;增加了反应得步骤,使总收率降低。合成路线;用2-甲基丙烯酸为原料,与硫代乙酸进行加成反应,制备3-乙酰基硫代—2—甲基丙酸得外消旋混合物,经二氯亚砜氯化得到３—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯得外消旋混合物,再与L—脯氨酸反应制得(２S)—1—(3-乙酰硫代—2—甲基—1—氧代-丙基)-L—脯氨酸与(２Ｒ)—１—(3—乙酰硫代—２—甲基-１—氧代-丙基)—L—脯氨酸得混合物,该混合物与二环己基胺成盐,分离得到2S构型得异构体得二环己基胺盐,再经脱盐、水解、去乙酰基,得到卡托普利、优点:原料廉价易得、反应收率较高及２Ｓ与2R差向异构体成盐分离效果较好缺点:１、原料硫代乙酸通常学要用硫化氢来制备,对环境造成一定得影响;２、使用3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯得外消旋体与L—脯氨酸反应得到1-(3—乙酰硫代—2—甲基—１—氧代—丙基)—L—脯氨酸得2位差向异构体。需经成盐分离可得2S体用于下一步反应,而作为副产物得2R体并无合适得方法进行异构化或消旋转化为２S体,只能将它水解回收L-脯氨酸、先制备2S构型得侧链,后形成酰胺碳—氮键得路线合成路线:以手性化合物2Ｓ—甲基—3-羟基丙酸为原料在DMF中使用二氯亚砜为氯化剂同时氯化羟基与羧基制得2S—甲基—3—氯—丙酰氯,在于L-脯氨酸进行酰化,所得得氯化物与ＮａHS反应便可制得卡托普利。优点:1、选用手性化合物为原料,避免了2R异构体得生产,从而大幅度地降低了L-脯氨酸得消耗;2、最后一步中硫氢化钠,无需使用硫化氢,减少了对环境得污染合成路线:以3-乙酰基硫代-2—甲基丙酸甲酯得外消旋混合物为底料,使用特定得假单胞菌(Psｅudomｏnas)专一性得催化水解外消旋中得2S体,同时对２R体毫无影响,从而实现两种旋光异构体得拆分,(2Ｓ)—3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸得化学收率为46％,光学纯度达到98％。优点:立体专一性强,反应条件温与,化学收率较高,产物化学纯度好,对环境污染小。对以上4种化学合成路线得评价及选择:１路线:反应步骤略多、原料价格适中,纯度较高,收率不太理想2路线:原料廉价、反应收率较高、2S与2R差向异构体成盐分离效果较好、硫化氢来制备,对环境造成一定得影响、副产物无法转化利用３路线:原料价格高于同类、纯度较高、无硫化氢减少环境污染４路线:反应条件温与,化学收率较高,产物化学纯度好,对环境污染小选择:2路线在生产效率上达到最高,收益最大,虽对环境产生影响但可以通过不断改进“三废”处理工艺来使对环境得污染达到最小。三、生产工艺原理及其过程(一)、3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸得外消旋混合物得制备(一)工艺原理２—甲基丙烯酸为原料,与硫代乙酸进行加成反应制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸得外消旋混合物,该反应就是亲核试剂硫代乙酸对不饱与羰基化合物２—甲基