制药工艺学紫杉醇生产工艺抗癌药物需求:市场需求:6.1.1紫杉醇类药物6.1.1紫杉醇类药物多烯紫杉醇:6.1.2紫杉醇的生产工艺路线研究？红豆杉与紫杉醇-原料来源问题解决办法（一）Phyton克服细胞培养过程的各种技术障碍，突破细胞培养生产紫杉醇技术，生产过程得到FDA认证；2002年7月10日--Phyton,Inc.与Bristol-MyersSquibb签署长期合作协议用细胞培养生产紫杉醇；2004年6月28日Bristol-MyersSquibb获总统绿色化学挑战奖。3)化学全合成解决办法（二）有机全合成一、Holton全合成路线(1994)樟脑关键反应环氧醇裂解反应Chan重排Dicckmann环化反应（Dieekmann反应常用于合成五～七元环脂酮类化合物，故也被称为环脂酮类合成法。）D环的合成Holton法以氧化绿叶烯4做为其全合成的起始物，（由绿叶烯或藿香醇或龙脑得到），其含有构建紫杉醇母核骨架20个碳原子中的15个。如果不计引入侧链反应而从起始物计，此路线经历37步，产率约为0．1％。在此全合成路线中，Chan重排反应是最关键的反应(图4)。氧化绿叶烯Holton研究组还出色地完成了下列具有挑战性的工作二、Nicolaou全合成路线(1994)首先应用缩合反应、Diels—Alder等反应分别得到含A环和c环结构的化合物13和l6，然后通过Shairocoupling反应将A环与C环连接在一起构建含AC环结构的化合物17，再将化合物17的c9和CIO位氧化成二醛(化合物18)，18经过McMurrycoupling反应得到了含ABC环结构的化合物19，然后再通过若干反应完成D环的构建得到化合2O，从而得到了BaccatinIII(2)，最后再与-lactam(3)反应连接上侧链而得到最终产物紫杉醇(1)。缩合反应在Hohon和Nicolaou取得紫杉醇全合成成就两年后，美国哥伦比亚大学化学系SamuelJ．Danishefsky教授领导的研究小组也公开发表了一条紫杉醇全合成路线¨。与Nicolao法全合成路线有许多类似之处，如先分别得到含A环和C环的化合物，Danishefsky法也归人“会聚式”全合成策略。Dan—ishefsky法最主要的不同点是在开始阶段就在c环上引人含氧D环，得到含CD环化合物，然后再连接上A环，最后再完成八元B环的构建从而得到AB．CD环。Danishefsky法路线的关键是对C4位的羟基采用了苄基进行保护而非乙酰基，因此可避免邻位基团的参予干扰。制备CD环体系(化合物22)是通过Wieland—Mischer酮(化合物21)为起始物完成的，化合物21作为较易得到手性化合物决定了以后反应产物以及最终产物紫杉醇的立体构型。化合物22与含A环的化合物23连接得到含A—CD环的化合物24。化合物24再利用分子内的Heck反应环合成B环从而得到含ABCD环的化合物25，再通过进一步的氧化等反应得到化合物26，26最终通过适当的氧化等反应转化为BaccatinIII(2)和紫杉醇(1)。在最后引入侧链时也采用了ojimacoupling反应(图6)。Wieland—Mischer酮四、Wender全合成路线(1997)将天然产物蒎烯(pinene)的氧化物verhenon(化合物27)为起始原料，化合物27含有A环结构且可提供紫杉醇母核骨架中20个碳中的1O个碳原子。经过若干步反应将27转化为化合物31，再将化合物31转化为化合物32，完成了AB环的构建。然后通过在C．3位上设计的反应以及氧化反应得到化合物34、35，进一步通过醇醛缩合得到化合物36、37，这样就完成了c环的构建。再通过C．5位溴代、c4和C-20臭氧化完成了含氧D环的构建(化合物38)，最后得到了BaccatinIII(2)，再完成C．10乙酰化及与侧链的加成反应等，最终完成了紫杉醇的全合成(图7)verhenon五、Kuwajima全合成路线(1998)由炔丙醇(propargylalco—ho1)为起始物经过16步反应制备了含A环体系的化合物39，再与含c环结构的化合物4O偶合得到含AC环的化合物4l、42，化合物42通过一个新颖的环化反应完成八元B环的构建从而得到含ABC环骨架的化合物43，进一步反应可得到化合物44、45，通过环丙烷中问体在化合物45中引人C一8位甲基得到化合物46，在通过一系列引人保护基团完成c一1O位乙酰化得到化合物47，再通过臭氧化等反应完成含氧D环的合成。最终制备出baccatinIII(2)和紫杉醇(1)(图8)。化合物4O是由2一溴．2．环已烯酮经八步反应制得。偶合六、Mukaiyama全合成路线(1998)以48为起始反应物，通过加人适合