中国医药工业杂志??刘旭桃李梅连肖方青湖南医药工业研究所湖南长沙中图分类号文献标识码文章编号奥卡西平的合成收稿日期2005-12-09作者简介刘旭桃1970女助理研究员从事药物研究和开发。Tel013973118242E-mailxfqeyahoo.com.cn奥卡西平oxcarbazepine1化学名为1011-二氢-10-氧代-5H-二苯bf氮杂-5-甲酰胺由瑞士Novartis公司研发1990年首次在丹麦上市现已在多国上市1。1是治疗癫痫的一线药物疗效与卡马西平carbamazepine相当疲乏、运动失调、男性阳萎等不良反应较少。本品还具有较强的抗三叉神经痛作用2。1的合成报道较多39本研究参考相关文献35用邻硝基甲苯经缩合、钯炭还原、环合、酰氯化、溴代、消除反应、溴加成、甲氧基化、氨甲酰化、脱甲基化等反应制得1并进行了改进。制备3时用钯炭代替铁粉3收率95.1文献3收率79.8。制备5时用三光气代替光气3并减少甲苯用量收率90.4文献3收率90。制备10时用氰酸钾-冰乙酸代替氰酸钾-浓硫酸4反应冰乙酸兼作溶剂反应完后用氯仿提取、水洗的方法纯化去除了反应中的无机盐收率82.6。制备1时用甲醇溶解10后加入甲磺酸4脱甲基化反应温和质量稳定可控收率72.5文献4收率61.5。改进后的方法操作简便适于工业生产总收率14.8。实验部分22-二硝基联苄2甲醇钠3.8kg71mol加至石油醚4L6090℃中搅拌510℃滴加邻硝基甲苯1.3kg10mol和甲酸乙酯741g10mol混合液1015℃搅拌反应4h加入冰水6L分出水层有机层水3L洗用浓盐酸约6.5L调至pH5610℃过夜析晶过滤滤饼干燥得黄色结晶22.3kg85.0mp120121℃文献3收率81.4mp119121℃。22-二氨基联苄磷酸盐322.3kg8.5mol溶于乙醇9L中加入磷酸维持体系pH23再加入5Pd/C100g搅拌通入氢气至饱和室温搅拌2h过滤滤液用磷酸调至pH5过夜析晶过滤干燥后得黄色结晶33.3kg95.1mp252258℃文献3收??中国医药工业杂志率79.8mp250260℃。1011-二氢-5H-二苯并bf氮杂433.3kg8.08mol加热至280300℃反应1h倒入冰水10L中过滤滤饼水洗至中性干燥后得棕色粗品加入石油醚7L加热回流1h室温过夜析晶过滤干燥后得淡黄色结晶粉末4874g55.4mp105108℃文献3收率51.3mp102104℃。5-氯甲酰基-1011-二氢-二苯并bf氮杂54874g4.48mol、三光气1.3kg4.48mol和甲苯2L加入反应瓶中搅拌缓慢加热回流1h减压蒸除甲苯1.25L冷却析出结晶过滤干燥后得黄色结晶51.0kg90.4mp118121℃文献3收率90mp118121℃。5H-二苯并bf氮杂751.0kg4.05mol、氯苯500ml和过氧化苯甲酰25g0.11mol加入反应瓶中加热至140150℃时缓慢滴加溴778g4.86mol约4h滴毕继续保温反应至无溴化氢逸出后减压浓缩得到棕色固体7964.4g93.2。直接用于下步反应。5-氯甲酰基-1011-二溴-二苯并bf氮杂87964g3.77mol溶于氯仿2L中水浴控温30℃以下缓慢滴加溴605g3.78mol和氯仿600ml混合液约2.5h滴毕室温反应6h冰箱中放置过夜析出结晶过滤干燥后得褐色结晶81.1g71.2mp163165℃。10-甲氧基-5H-二苯并bf氮杂981.1kg2.68mol加入28甲醇钠-甲醇4.2L溶液中加热回流20h冷却倒入水20L中搅拌1h过滤滤饼水洗干燥后得黄褐色结晶9548.6g91.8mp122124℃文献5124℃。Rf0.55甲醇-氯仿3∶2。5-氨甲酰基-10-甲氧基-二苯并bf氮杂109548.6g2.46mol、冰乙酸5.5L和氰酸钾597.8g7.38mol混合搅拌加热至4045℃反应3h倒入冰水20L中氯仿2L×2提取分出有机层合并氯仿液水洗无水硫酸镁干燥过滤浓缩得红褐色油状物10512g82.6直接用于下步反应。Rf0.46乙酸乙酯-二氯甲烷3∶1。奥卡西平1如上所得10512g2.03mol、甲醇2.5L、甲磺酸60g0.625mol和水1.3L混合加热回流1h降温至20℃搅拌16h过滤甲醇-水2∶1洗涤滤饼4050℃减压干燥后加入14-二噁烷4L中加热回流溶解加活性炭40g脱色0.5h趁热过滤冷却析晶过滤乙醇洗涤4050℃减压干燥5h得淡黄色结晶1371.2g72.5mp220223℃文献4收率61.5mp222℃。纯度98HPLC法。参考文献国家医药管理局医药工业信息中心站.国家级化学医药新产品开发指南M.第三辑北京:国家经济贸易委员会1998.274-276.TecomaES.Oxcarbaz