人源化单克隆抗体的研究进展人源化单克隆抗体的研究进展人源化单克隆抗体的研究进展论人源化单克隆抗体的研究进展***（生物工程一班生命科学学院*＊*大学哈尔滨150080）摘要：自从单克隆抗体问世至今已广泛应用与临床治疗，然而鼠源性单克隆抗体在临床治疗中会产生人抗鼠抗体反应,从而使鼠源性单克隆抗体的应用受到极大限制。随着基因工程技术和抗体工程技术的迅速发展，人源性单克隆抗体开始快速发展而逐渐代替鼠源性单克隆抗体.本文将就人源化单克隆抗体的构建以及其在临床治疗方面的应用进行综述。关键词:单克隆抗体人源化临床治疗Theoryhumanizedmonoclonalantibodyresearchprogress＊＊＊(The1stclassofBioengineering，CollegeofLifeScience，＊**University，Harbin，150080)Abstract:Sincetheadventofmonoclonalantibodyhasbeenwidelyappliedinclinicaltreatment，butthemousesourcesexmonoclonalantibodiesinclinicaltreatmentwillproducepeopleresistancetomouseantibodyresponse，sothattheratsourcesexmonoclonalantibodyapplicationarehighlylimited。Alongwiththegeneticengineeringtechnologyandtherapiddevelopmentofantibodyengineeringtechnology,humanizedsexmonoclonalantibodybegantorapiddevelopmentandgraduallyreplacestheratsourcesexmonoclonalantibody。Thispaperwillreviewhumanizedmonoclonalantibodyconstructionandtheapplicationofclinicaltreatmentinthisarticle.Keywords:monoclonalantibodyhumanizedclinicaltreatment1975年。Kohler和Milstein将小鼠骨髓瘤细胞和经免疫的小鼠脾细胞融合，形成了可产生单克隆抗体的杂交瘤细胞，该细胞机能产生抗体,又可无限增殖，从而创立了单克隆抗体杂交瘤技术［1］,此后单抗药物开始迅速发展并广泛应用于临床.1982年，PhilipKarr将第一株抗独特型单抗(anti—ld)应用于B细胞淋巴瘤的临床治疗并取得成功[2］，使得治疗性抗体的研究很快成为生物医药的热点，许多以单克隆抗体为研究对象的公司相继成立。然而，鼠源性单克隆抗体应用于人类有较强的免疫原性,能诱发人抗鼠抗体（Humanant-imouseantibody，HAMA)反应，引起强烈的免疫排斥反应［3]，而且鼠源性单克隆抗体不能有效地激活人体的生物效应功能，因此限制了其临床应用。这使研究学者意识到研制鼠源性单克隆抗体人源化或完全的人源性抗体才有可能减少或避免HAMA反应并提高疗效.然而反复实验证明,杂交瘤技术不能提供稳定分泌人抗体的细胞株。直到80年代末期，随着分子生物学研究的深入,在抗体基因工程研究领域相继出现了一些技术突破，如用PCR方法扩增抗体可变区基因、大肠杆菌表达功能性抗体片段以及噬菌体展示抗体功能片段等，这些技术为抗体人源化和人抗体的研究奠定了基础.1、人源化单克隆抗体的构建鼠抗体人源化的构建就是通过基因改造，使其和人体内的抗体分子具有极其相似的轮廓,从而逃避人免疫系统的识别，避免诱导HAMA反应。当用人的序列代替鼠的框架时,其氨基酸残基的接触作用发生改变，进而影响鼠抗体互补决定区(Complementaritydeterminingreign，CDRs)的空间构型而使其抗原亲和力降低或消失[4].人源化单克隆抗体的构建经历了非人源抗体、人-鼠嵌合抗体、人源化抗体、全人源化抗体等的先后发展，最终制备全人源化单抗的转基因小鼠和噬菌体展示文库。1。1、嵌合抗体20世纪80年代中期开始研制的第一代人源化抗体，即简单的嵌合抗体，是利用DNA重组技术将鼠源单抗的轻、重链可变区基因插入含有人抗体恒定区的表达载体中,转化哺乳动物细胞表达出人鼠嵌合抗体，其人源化程度达到70%左右.这样构建的嵌合抗体不仅保留了抗原抗体结合的特异性，又大大降低了鼠源单抗的免疫原性.“Rituximab”作为第一个用于肿瘤治疗的基因工程抗体,就是由鼠可变区和