第2章合成路线设计与合成方法R.B.Woodward:合成对象是不能变动的，既不能单凭勤恳，也不能仅凭灵机一动就进行工作，而必须按照计划来进行。颠茄酮(tropinone)的合成--合成路线设计的重要性及其魅力R.Willstatter(1915年诺贝尔奖获得者，1896年完成，21步，总产率0.75%）英国化学家R.Robinson(1947年诺贝尔奖获得者，1917年完成，3步，90%产率）美国哈佛大学的科里(E.J.Corey)教授（1990年诺贝尔化学奖得主）---“合成子法”(SynthonApproach)如今已发展到利用计算机辅助设计合成路线无机化合物和材料的合成来说，现代合成设计的重点是分子设计和分子工程的应用2.1.2合成路线设计的基本方法2.1.3合成路线的评价2.2逆向合成法(Retrosynthesis)与合成子（Synthon）利用碳中心自由基的偶合反应利用周环反应来形成新的碳链或碳环：1.甲基负离子显然为给电子的合成单元，被称作给电子合成子，简称d-合成子而甲基正离子显然为接受电子的合成单元，被称作受电子合成子，简称a-合成子自由基反应过程，可以看作两个甲基自由基的结合，甲基自由基被称作自由基合成子，简称r-合成子具有合成子功能的试剂被称为该合成子的合成等价体（syntheticequivalents）2.2.2常见的a-合成子和d-合成子d-合成子d1-合成子：常用d1合成子的合成等价体有：CH3NO2，CH3SOCH3，CH3SO2CH3，HCN，R3SiCH2Cl，Ph3P+-CH2RX-，硫叶立德试剂，和硫代缩醛等．d2-合成子：常用的合成等价体有：RCH2CHO,RCH2COPh,RCH2CO2Et,CH2(CO2Et),CH3COCH2CO2Et和CH2(CN)2等常用的强碱主要有：叔丁醇钾（pKa≈20）、二异丙基胺锂（LDA,pKa≈40）、丁基锂（pKa40）、氢氧化钠（pKa≈16）、碳酸钾（pKa≈10）。d2-合成子羰基化合物与碱作用（区域选择性！！）具有活性α-H的醛酮与伯胺反应后形成的亚胺与LDA在醚类溶剂中发生去质子反应后，形成的亚胺负离子也属于d2-合成子具有活性α-H的羧酸与氨基醇反应后可以得到2-噁唑啉（2-oxazoline）d3-合成子及其合成等价体：环丙烷衍生物也可作为d3-合成试剂a-合成子常见的a3-合成子主要有β-羰基正离子，相应的合成等价体是α,β-不饱和羰基化合物、α,β-不饱和羧基化合物和α,β-不饱和腈。烯丙基型正离子和炔丙基正离子也可以视为a3-合成子结构特殊的环丙基甲基化合物可以充当a4-合成子的合成等价体2.2.3极性转换（umpolung）杂原子的交换杂原子的引入简单化合物的逆向合成分析（retrosyntheticanalysis）目标化合物的逆向合成分析--断开(Disconnection)目标化合物断开的合理性为了更加合理地对分子进行切断，常常采用下述手段：官能团的连接和重排（connectionandrearrangement,Con/Rearr）简单化合物的逆向合成分析双官能团分子：1,2-双官能团分子有时需要通过FGI和FGR法进行反合成分析：1,3-双官能团分子，通常可以利用a1-合成子和d2-合成子，可通过Claisen缩合反应成键在特定情况下，也可以用a2-合成子和d1-合成子的组合方式进行切断1,4-双官能团分子通常可以利用a2-合成子和d2-合成子的组合方式进行切断1,4-双官能团分子也可以通过a3-合成子和d1-合成子的组合方式进行切断1,5-双官能团分子通常可以利用a3-合成子和d2-合成子的组合方式进行切断，Michael加成反应是主要的手段。2.3分子设计和分子工程分子工程分子工程是将分子设计的思想与工程学原理相结合，按照某种特定需要，在分子水平上实现结构的设计和施工。结构主要代表原子在空间相互结合成分子或其他化学实体的方式我们还要考虑电子结构和晶体缺陷等其他层次和类型以及有关结构的原理分子工程学是一个涉及物理、化学、材料、生物学以及微电子工程学的交叉学科分子组装所谓分子组装是指按照分子工程原理，从原子和分子出发，由小到大“向上”（smallupward）应用化学合成和组装等方式进行操作，在较温和的控制条件下分阶段地将分子基块（分子组元）有序地组装出所需的分子聚集体（介观体系）。当代的科学技术发展表明，比起零维的原子或离子来，分子聚集体的排列次序及组合方式，即物理上的所谓有序性对其性质和功能有着重大影响。极性分子及其不同有序聚集体的分子取向示意图分子设计与分子工程的发展目前，分子设计主要应用于药物合成与功能材料的制备。生命科学和