药物代谢动力学药物代谢动力学(pharmacokinetics)第3章药物代谢动力学Chapter3Pharmacokinetics学习目标第一节药物的体内过程药物体内过程一、药物的转运药物的转运方式主要有被动转运passivetransport被动转运的特点为药物跨膜转运主要影响因素解离性和离子障(iontrapping)现象Handerson-Hasselbalch公式药物的pKa值Fig.3-2Lipidmucosalbarrieractsasaniontrapping.Iontrappingissignificantformanyweakacidorbasedrugs.Forexample,whenaweakaciddrug(pKa=4.4)isdissolvedinthegastricjuice(ph=2.4),itsconcentrationdifferenceofionizeddrugbetweenbothsidesoflipidmucosalbarrieris100,000timesbecausethePHvalueofplasmais7.4.Acidicdrugsarewellabsorbedintheacidicmediumofthestomach,howeveritisbetterfortheabsorptionsofbasicdrugsinthealkalinemediumofthesmallbowel.碱化酸化体液和尿液主动转运Activetransport主动转运的特点其他转运方式(二)体内药物药物血浆蛋白结合率与竞争结合二、药物的体内过程口服吸收与首过消除(二)分布(distribution)再分布(redistribution)药物在体内的分布药物分布的屏障血脑屏障血眼屏障胎盘屏障(三)生物转化(biotransformation)生物转化过程Metabolismofdrugs药物代谢的Ⅰ、Ⅱ相和代谢酶生物转化后其药理活性的改变Metabolitesofdrug前体药物(pro-drug)酶催化反应类型肝药酶肝药酶催化的总反应式和步骤Fig.3-5CytochromeP450cycleindrugoxidations.Inthefigure,O2:oxygenRH2:parentdrug;RHOH:product.肝药酶的特性影响药物生物转化的因素酶诱导和酶抑制酶诱导和酶抑制Michaelos-Meuten动力学肝脏转化速率（提取率）肝脏转化速率（提取率）(四)排泄排泄的特点有：Theeliminationofdrugs1.肾脏排泄影响肾脏排泄的因素由肾小管主动分泌排泄的常用药物2.胆汁排泄肝肠循环(hepato-enteralcirculation)3.肠道排泄4.其他途径排泄第二节速率过程一、药物浓度—时间曲线血药物浓度的代表性血药物浓度—时间曲线及其变化规律Fig.3-6Theblooddrugconcentration-timecurveofasingledosageadministeredextravenously.MEC,minimaleffectconcentration.二、药动学模型房室模型常用的房室模型Fig.3-7Schematicrepresentationofthecompartmentmodelsandtheirconcentrationcurves.Inthetwoopencompartmentmodel,thecentralcompartmentconsistsofintravascularfluidandhighlyperfusedtissues,includingheart,liver,brain,lungandkidney.Mathematicalmodelsofpharmacokinetics三、消除速率的类型1.一级速率一级速率(first-orderkinetics)一级速率zero-orderkinetics3.米—曼氏速率米—曼氏速率两个限制速率的情形（tworate-limitingsituations）,分析如下：一级动力学与零级动力学的关系四、药动学参数及其意义药动学参数及其意义四、药动学参数及其意义Importantparametersofpharmacokinetics（一）表观分布容积Vd的意义Vd的意义止Vd及CL（三）半衰期(half-life，t1/2)一级速率消除时体内药量t1/2的意义零级速率（四）生物利用度四、生物利用度bioavailabilityFig.3-10生物利用度的速度bioavailability五、一级速率消除与多次用药Fig.3-11Schematicrepresentationoffundamenta