2024抗血小板治疗新靶点和新药物抗血小板治疗是预防动脉粥样硬化性疾病的基石。患有急性或稳定动脉粥样硬化性疾病的患者，如急性冠状动脉综合征（ACS）和慢性冠脉综合征（CCS）、缺血性中风和外周动脉粥样硬化性疾病，可受益于抗血小板治疗。目前抗血小板治疗方案的主要局限性是出血风险增加。过去10年的实验研究揭示了开发新一代抗血小板药物的各种新靶点。一种理想的抗血小板药物应该选择性地抑制血栓形成，但基本的止血机制不受干扰。也就是说可以预防心血管高危人群的血栓形成，但不影响或少影响凝血功能。在这方面，精准作用于血小板表面受体介导的血小板活化和血小板内下游的信号分子已成为关注的热点。1作用于靶向表面受体的抗血小板药物1.1ADP受体阻滞剂的抗血小板药物血小板表达存在多种表面受体，这些受体控制血小板对外部激动剂的活化、粘附和聚集。可溶性激动剂ADP和凝血酶最显著的激活受体分别是P2Y1和P2Y12，以及蛋白酶激活受体1（PAR1）和PAR4[1]。ADP与P2Y1与P2Y12的结合分别介导血小板形状变化和随后的聚集，涉及信号分子磷脂酶Cβ（PLCβ）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）[2]。已经描述了几种P2Y1的特异性拮抗剂，并且新的直接P2Y12抑制剂正在临床前开发中。与替卡格雷（Ticagrelor）相比，新型P2Y12受体拮抗剂塞拉格雷（selatogrel）已被证明具有更高的FeCl3诱导的大鼠颈动脉血栓形成模型的选择性，较低的出血风险和相似的抗血栓效果[3]。此外，在两个临床II期临床试验[4-5]中，塞拉格雷提供了持续和可逆的P2Y12血小板抑制，在CCS或ACS患者中具有可接受的安全性。III期结果研究SOS-AMI试验[6]正在进行中，目的是研究在有复发性ACS风险的参与者出现提示ACS的症状后使用塞拉格雷的疗效。1.2蛋白酶激活受体（PAR）抑制剂凝血酶与PAR1和PAR4的相互作用导致受体胞外域的切割。新暴露的氨基末端作为一个系留配体，与受体相互作用并触发下游信号[1]。许多特异性PAR抑制剂已被开发出来，不可逆的PAR1抑制剂沃拉帕沙（Vorapaxar）已被批准在美国用于有心肌梗死（MI）或有外周血管病（PAD）[7]病史的患者。1.3纤维蛋白原受体阻滞剂血小板特异性抗血栓治疗的先驱是抑制纤维蛋白原与活化的αIIbβ3整联蛋白的结合[8-9]。阻断αIIbβ3整联蛋白的纤维蛋白原结合位点强烈抑制血小板聚集和血栓形成，而不管受体是否被激活[10]。嵌合（小鼠-人）单克隆抗体阿昔单抗（abciximab）是第一个αIIbβ3整联蛋白抑制剂与阿司匹林联合使用，用于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的双联抗血小板治疗（DAPT）的临床概念。尽管阿昔单抗已经停用，但其他αIIbβ3整联蛋白抑制剂，如替罗非班（tirofiban）和依非巴特（eptifibatide）仍然在临床上用作改善不受控制的冠状动脉内血栓形成的补救策略[11]。已经开发了新的αIIbβ3整联蛋白抑制剂，包括与β3整联蛋白的金属离子结合结构域结合的RUC-4，而不管受体是否被激活[12]。如用针对αIIbβ3整联蛋白的Arg-Gly-Asp结合口袋的抑制剂所观察到的，RUC-4似乎抑制纤维蛋白原结合而没有内在的激活功能。一个有前途的策略是使用单链抗体，专门针对和阻断活化的αIIbβ3整联蛋白，而不干扰静息血小板。将这种单链抗体与ADP-水解酶CD39结合，FXa抑制剂蜱抗凝肽或纤溶剂尿激酶已被证明可以改善活化血小板的抗血栓形成功效，而不损害非活化血小板的止血潜力[13]。1.4胶原受体阻断剂血小板表面受体糖蛋白VI（GPVI）仅在巨核细胞和血小板中表达，是一种胶原受体，与暴露在内皮下的I型和III型胶原结合。在易损斑块或斑块破裂的部位，GPVI介导血小板与受损动脉壁的粘附，导致血小板活化。临床前研究表明，抑制血小板上的GPVI可以防止血栓形成，而不会显著增加出血时间[14]。有趣的是，人类遗传性GPVI缺陷仅与轻度出血表型相关，使受体成为心血管药物开发的有吸引力的靶点[15]。迄今为止，已经开发了几种策略来钝化GPVI依赖性血小板粘附和活化[16]。其中一种方法涉及使用二聚体可溶性GPVI受体，该受体与受损动脉壁内表面暴露的胶原结合[17]。二聚体可溶性GPVI受体与血管壁的结合竞争血小板-GPVI与固定化胶原的相互作用，并导致抑制血小板粘附和血栓形成[18-19]。Revacept是